Pediatric septic shock and multiple organ failure

1. Choque séptico e falência de múltiplos órgãos em pediatria Pediatric septic shock and multiple organ failure Carcillo J A Crit Care Clin 2003;19: 413-440 Marco Antônio Rios Lima, Interno-ESCS João Paulo Antunes, Interno-ESCS Coordenação: Elisa de Carvalho

2. Introdução • CARCILLO,1997: Desde então o conhecimento da epidemiologia e patogênese da sepse em pediatria, choque séptico e falência de múltiplos órgãos cresceu bastante.

3. Definições • Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS): Resposta do organismo a um insulto variado com pelo menos 2 dos critérios abaixo: 1. Febre, temperatura corporal > 38ºC ou Hipotermia, temperatura corporal < 36ºC 2. Taquicardia – freqüência cardíaca > 90 bpm 3. Taquipnéia – freqüência respiratória > 20 irpm ou PaCO2 < 32 mmHg 4. Leucocitose ou leucopenia – Leucócitos > 12.000 cels/mm3 ou < 4.000 cels/mm3, ou presença de > 10% de formas jovens (bastões)

4. Definições: • Sepse: • International Sepsis Definitions Conference (2001) — SIRS + infecção (+ sinais de disfunção orgânica?)

5. Definições: • Critérios para sepse (literatura): hipertermia ou hipotermia, taquicardia (pode estar ausente na hipotermia) evidência de infecção e pelo menos um dos seguintes sinais de disfunção orgânica recente: estado mental alterado hipoxemia pulsos finos lactato

6. Definições: • Sepse grave (consenso):sepse + falência orgânica (definida por vários escores)

7. Definições: • Choque séptico: infecção + hipotermia ou hipertermia + taquicardia (pode estar ausente na hipotermia) + estado mental alterado + 1 dos seguintes sinais: — pulsos periféricos em relação aos centrais — enchimento capilar > 2s (choque frio) ou enchimento capilar instantâneo (choque quente) — extremidades frias ou mosqueadas (choque frio) — débito urinário (1cm³/Kg) — hipotensão (choque séptico tardio)

8. Definições: • Choque de acordo com a resposta à terapia: (American College of Critical Care Medicine) – refratário à reposição líquidos/dopamina – resistente às catecolaminas – choque refratário

9. Definições: • Falência de múltiplos órgãos (FMO): – Definida como a falência de mais de um órgão. – Quanto > n° órgãos afetados risco de morte.

10. Definições: • Falência de múltiplos órgãos: – Geralmente observada em casos de ressuscitação tardia ou terapias ineficazes de controle do foco (inadequada remoção do sítio de infecção ou regime antibiótico não efetivo) – Também observada em pacientes com imunodeficiência primária ou adquirida subjacente.

11. Mudança de prognóstico e epidemiologia • Prognóstico: • 1963 (antes do advento das UTIS pediátricas e neonatais) – University of Minnesota: estudo com 900 crianças. 97% de mortalidade em infantes com sepse por gram – e choque séptico. • 1985– Children’s National Medical Center: 57% de mortalidade em crianças com choque séptico

12. Prognóstico • Stoll e cols estudaram as estatísticas vitais norte-americanas e encontraram melhora de prognóstico da sepse neonatal e infantil. • Angus e Watson (EUA) reportaram melhora de taxa de mortalidade em crianças com sepse grave de 10% em 1995 para 9% em 1999.

14. Prognóstico • Crianças previamente hígidas tiveram melhor prognóstico do que crianças com doenças crônicas. • 3 centros reportaram desfechos de crianças com choque séptico que foram submetidas à estratégias de tratamento similares à recomendada no ACCM 2002.

15. Prognóstico • St. Mary’s Hospital (UK, 2000) – 5% de mortalidade em crianças com choque séptico meningocócico. • New York Hospital 10% mortalidade global Não houve morte em crianças previamente hígidas (Todas as mortes por FMO) 15% de mortalidade em crianças com doenças crônicas.

16. Prognóstico • Children’s Hospital of Pittsburgh 6% mortalidade global (Guidelines da ACCM) 2% em crianças previamente hígidas 12% em crianças portadoras de doenças crônicas

17. Epidemiologia • Apesar da melhora no prognóstico da sepse neonatal e pediátrica nos EUA tem aumentado o número de casos dessas afecções. — Mais crianças morrem com associação de sepse grave do que morrem por câncer.

18. Epidemiologia — Metade das crianças com sepse grave são recém-nascidos e a maioria delas apresentaram baixo peso ao nascer. — Metade das crinças com sepse grave tem uma doença crônica de base. — Doenças neurológicas e cardiovasculares crônicas, câncer e imunodeficiência são mais comuns em crianças com sepse grave.

19. Epidemiologia • Avanços médicos têm afetado tanto a etiologia como a epidemiologia da sepse grave. • Jacobs e cols (1991) principais causas de choque séptico em crianças: 1°) Haemophilus influenzae 2°) Neisseria meningitidis 3°) Streptococcus pneumoniae

20. Etiologia • Estimativas de 1995 e 1999 (EUA) sugerem mudanças: — H.influenzae está perto de ser erradicado. — N. meningitidis é prevalente em poucas regiões dos EUA. — A incidência deS. pneumoniaeestá caindo. (uso recente da vacina anti-pneumocócica)

21. Etiologia • As causas mais prevalentes de sepse grave e choque séptico nos EUA agora parecem ser as infecções estafilocócicas e fúngicas. (Watson et al 2001)

22. Fatores predisponentes e estratégias preventivas • Fatores genéticos e ambientais associados com função imune comprometida predispõe as crianças ao desenvolvimento de sepse e choque séptico.

23. Fatores predisponentes e estratégias preventivas – idade (prematuridade, neonatos e menores de 1 ano) – câncer e tratamento com quimioterápicos. – transplante e tratamento com agentes imunossupressores – imunodeficiências 1ª (hipocomplementemia, hipogamaglobulinemia, doenças granulomatosas crônicas, etc) – imunodeficiências adquiridas (neutropenia, linfopenia, desativação de monócitos) – subnutrição – uso prolongado de catéteres.

24. Prevenção • Estratégia de maior impacto esperado: • Programas de saúde pública que visem reduzir a prematuridade. • Outras: – Uso de profilaxia contra Streptococcus do grupo B em gestantes de risco tem reduzido a incidência de choque séptico em prematuros e RNs à termo.

25. Prevenção – Programas de imunização para difteria, coqueluche, tétano, sarampo, caxumba, rubéola, Hib, pneumococo e N. meningitidis Reduzem efetivamente a incidência de sepse em crianças e recém-nascidos

26. Prevenção • Iniciativa de investigação de imunodeficiência primária: • Crianças com pneumonias, sinusites ou infecções de pele frequentes, podem ser beneficiadas da dosagem de imunoglobulinas, níveis de complemento, teste do nitroblue tolueno (função do neutrófilo) e título de Ac após imunização. • Identificação precoce dessas crianças pode levar ao uso de terapias que reduzem a incidência de sepse.

27. Prevenção • Prevenção da sepse em pacientes em UTIS: – Diagnóstico precoce da otite média – Uso de clorexidina para higiene dental – Lavagem rigorosa das mãos e uso de luvas e avental. – Diminuição do tempo de uso de cateteres urinários e intra-vasculares; uso de cateteres revestidos com antibióticos – Grupos selecionados: profilaxia ou ATB empírica.

28. Patogênese molecular 1)Inflamação controlada com a erradicação da infecção. 2)Inflamação não controlada e infecção persistente leva ao choque séptico e falência de múltiplos órgãos.

29. Patogênese molecular • Inflamação controlada/infecção resolvida: – Sistema imune inato: PMNs, monócitos e macrófagos. • Fases da resposta imune: 1)Ativação molecular (endotoxinas, derivados glicoprotéicos, superantígenos, toxinas) – por meio de Toll receptors, CD14 e outras moléculas co-estimuladoras.

30. Patogênese molecular 2)Internalização e morte dos microorganismos. 3)Monócitos/macrófagosprocessamento e apresentação de antígeno para linfócitos T circulantes coordenando a resposta imune adaptativa. 4) 2ª onda de resposta imune: ativação de linfócitos B e produção de Ac bem como geração de células T citotóxicas e NK (principalmente em infecções fúngicas e virais

31. Patogênese molecular –Opsonização: facilita o reconhecimento, destruição e clarance de microorganismos pelos macrófagos residentes do SRE. – Células inflamatórias ativadas: iniciam uma série de cascatas bioquímicas que resultam em liberação de fosfolipase A-2, PAF, COX, complemento e citocinas Modulam uma resposta inflamatória controlada e eficiente.

32. Patogênese molecular • TNF-α e IL-1ß interação sinérgica promove cascatas de feedback + que resultam em febre e vasodilatação. – citocinas pró-inflamatórias(IL-8, IF γ) – promovem morte mediada por imunidade celular. – citocinas anti-inflamatórias (receptor de TNF solúvel, proteína antagonista de receptor de IL-1, IL-4, IL-10) que interrompem a resposta imune quando a infecção foi erradicada.

33. Patogênese molecular – Estimulam a produção do NOvasodilatação NO + superóxido = peroxinitritos (participam da morte intracelular de microorganismos. – expressão de moléculas de adesão derivados do endotélio (selectina E) – facilita o rolamento dos leucócitos – ICAMS e VCAMS facilitam a adesão e diapedese leucocitária.

34. Patogênese molecular • Consequências: • Orientação das células inflamatórias ativadas para o sítio da infecção. • Mudança do endotélio para um estado protrombótico/anti-fibrinolítico (trombomodulina fator tissular prótrombótico e PAI-1) • Tromboisola a infecção e permite o remodelamento vascular até a erradicação da infecção e restauração do meio antitrombótico.

35. Patogênese molecular

36. Patogênese molecular • Inflamação não controlada/infecção persistente choque séptico e FMO Resposta imune celular inefetiva Inflamação descontrolada Injúria orgânica sistêmica

37. Patogênese molecular

38. Patogênese molecular • Cascata de eventos: — TNF-α e NO - céls. cardíacas disfunção cardíaca e colapso cardiovascular. — Peroxinitritos dano ao DNA com ativação do PARS depleção de ATP e NAD+ Falência energética — Trombose e antifibrinólise tornam-se sistêmicas. Consumo de fatores de coagulação sangramento

39. Patogênese molecular • Cascata de eventos: — Resposta inflamatória torna-se deletéria IL-10 induzresposta TH2reduzindo a habilidade das células imunes de erradicar a infecção — Células imunes hiperativadas liberamligante Fas (Fas circulante previne a apoptose celular imunomediada e assegura o curso da inflamação)

41. Patogênese molecular • Estágio final: Inflamação inefetiva e não resolvida leva à falência orgânica sistêmica

42. Correlação clínico-patológica • Estudo (CARCILLO et al) seguimento do curso clínico e patológico de mais de 150 crianças com sepse no Children’s Hospital of Pittsburgh • Hipótese alternativa inflamação descontrolada é a base do choque séptico e da falência de múltiplos órgãos sepse-induzida em crianças.

43. Correlação clínico-patológica IL-6, NO, IL-10, ICAM e VCAM ligante Fas-Fas (sepse viral e doença linfoproliferativa) atividade de TF (pacientes com CIVD) procalcitonina (em sepse bacteriana – níveis de defesa não aumentaram. • Resultados: Crianças com falência de 3 ou mais órgãos por 3 ou mais dias

44. Correlação clínico-patológica • Injúria mediada pelo NO e ONOOˉ : – Crianças com NO redução do metabolismo das drogas. – Peroxinitritos inibem a atividade do citocromo P-450 e o consumo de O². • Crianças que resolveram a falência orgânica diminuíram esses mediadores de inflamação e mantiveram melhor metabolismo das drogas.

45. Correlação clínico-patológica • Análise sistemática de autópsias em crianças: 80%de trombose e sangramento 30% de patologia adrenal (trombose, sangramento e hiperplasia) Mortes por sepse/FMO nos últimos 10 anos (Children’s Hospital of Pittsburgh) 80% de infecção persistente ou não reconhecida

46. Correlação clínico-patológica • Observações sugerem que o aumento da trombose/sangramentos, inflamação e infecção não resolvida ocorreram tanto in vivo quanto à autópsia.

47. Correlação clínico-patológica • Estudo prospectivo adicional 150 pacientes – análises bioquímicas in vivo e histologia de autópsias. caracterização de diversas formas de F.M.O.

48. Correlação clínico-patológica • 20% dos pacientes FMO associado à trombocitopenia ( plaq <100.000 ou queda de 50% do nível basal) foi atribuível à púrpura fulminante e CIVD com da atividade de TF in vivo e trombos de fibrina na autópsia. • 80% dos pacientes fisiopatologia consistente com púrpura trombocitopênica trombótica ( multímeros ultra longos de VWF, ausência de protease de clivagem do VWF, atividade de PAI in vivo e trombos de plaqueta/fibrina na autópsia)

49. Correlação clínico-patológica • Falência hepática em sequência ou associada à FMO (choque/SARA seguidos sequencialmente por falência hepática e renal) foi associada com sepse viral e doença linfoproliferativa. – Descoberta de infecção persistente pelo EBV nesses pacientes com destruição do fígado mediada por linfócito/ligante Fas-fas com altos níveis circulantes desse ligante.

50. Correlação clínico-patológica • FMO não resolvida com desativação prolongada de monócitos (expressão de HLA-DR < 30% ou resposta in vitro do TNF-α ao desafio com LPS < 200pg/ml em mais de 5 dias) foi associada com infecção secundária bacteriana, fúngica ou por herpes vírus. ( IL-10 e IL-6 associado) – À autópsia verificado infecção e síndrome da depleção linfóide. – Todas as crianças tinham infecção por bactérias, fungos ou herpes vírus no momento da morte. (fatores de risco:linfopenia < 1000 ou hiperprolactinemia por mais de 7 dias)