SULFONAMIDA

1. SULFONAMIDA

2. Pendahuluan • Sulfonamidamerupakankemoterapeutik yang pertamaygefektifpadaterapipenyakitsistemik. • Sekarang, penggunaannyaterdesakolehkemoterapeutik lain yglebihefektifdankurangtoksik. • Banyakorganismeygmenjadiresistenthdsulfonamida. • Penggunaannyameningkatkembalisejakditemukankotrimoksazolyaitukombinasitrimetoprimdengansulfametoksazol.

3. Sejarah • Domagk (1932): Prontosil (zat warna azo) efektif thd Streptococcus -haemolitikus dan bakteri lain. • Kemudian Protonsil dikonversi menjadi metabolit aktifnya yaitu sulfanilamida (para-aminobenzensulfonamida). • Sulfonamida adalah nama generik turunan sulfanilamida. Protonsil

4. Pendahuluan • Berbagai variasi pada radikal R pada gugus amida (-SO2NHR) dan pada gugus amino (NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia, dan daya antibakteri sulfonamida. • Kebanyakan sulfonamida tidak larut dalam air. Garam natriumnya larut.

5. Pendahuluan

6. AktivitasAntimikroba • Sulfonamida mempunyai spektrum yang luas, tapi kurang kuat dibandingkan antibiotika. • Daya kerja umumnya bakteriostatik, tapi pada kadar tinggi dalam urin daya kerjanya bakterisida.

7. AktivitasAntimikroba Kuman yang sensitifterhadapsulfonamidasecara invitroadalah: - Streptococcus pyogenes - Streptococcus pneumoniae - Bacillus anthracis - Corynebacteriumdiphteriae - Haemophyllusinfluenzae - Vibriocholerae - Chlamydia trachomatis - Beberapa Protozoa Rentang MIC adalah 0,1 mg/ml utkC. trachomatishingga 4-64 mg/ml utkE.coli. Banyakgalur gonococcus, stafilococcus, meningococcus, pneumococcus, dan streptococcus yang sudahresisten.

8. MekanismeKerja • Mekanisme kerjanya berdasarkan antagonisme saingan (kompetitif). • Kuman membutuhkan PABA (p-amino benzoic acid) untuk membentuk asam folat (THFA) • Asam folat digunakan untuk sintesis purin dan DNA/RNA • Sulfonamida menyaingi PABA dgn menghambat/mengikat enzim dihidropteroat sintase (DHPS) shg menghambat pembentukan asam folat • Sulfonamida menyebabkan bakteri keliru menggunakannya sebagai pembentuk asam folat • Sintesis asam folat, purin, dan DNA/RNA gagal sehingga pertumbuhan bakteri terhambat PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroatesynthase; DHFR : Dihydrofolatereductase,

9. MekanismeKerja PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroatesynthase; DHFR : Dihydrofolatereductase,

10. MekanismeKerja • Toksisitas selektif sulfonamida terjadi karena sel-sel mamalia mengambil asam folat yg didapat dalam makanan sedangkan bakteri kekurangan kemampuan ini dan harus mensintesis asam folat. • Kombinasi sulfonamida dan trimetoprim (suatu 2,4-diamino pyrimidine) akan menguatkan efek antibakteri. Kombinasi ini menyebabkan penghambatan ganda pada pembentukan asam folat. PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroatesynthase; DHFR : Dihydrofolatereductase,

11. MekanismeKerja • Trimetoprim menghambat dihidrofolat reduktase (DHFR). • Trimetoprim bersifat toksisitas selektif karena afinitasnya thd enzim DHFR bakteri 50.000 kali lebih besar daripada afinitasnya thd enzim DHFR manusia. • Adanya darah, nanah, dan jaringan nekrotik dapat menyebabkan efek antibakteri berkurang karena kebutuhan asam folat bakteri sudah terpenuhi dalam media yang mengandung basa purin. PABA : p-aminobenzoic acid; DHPS : Dihydropteroatesynthase; DHFR : Dihydrofolatereductase,

12. ResistensiBakteri • Resistensi biasanya ireversibel tetapi tidak disertai resistensi silang terhadap kemoterapeutik lain. • Resistensi kemungkinan disebabkan karena: - meningkatkan produksi PABA atau - mengubah struktur molekul enzim yang berperan dalam sintesis asam folat. • Banyak galur gonococcus, stafilococcus, meningococcus, pneumococcus, dan streptococcus yang sudah resisten.

13. Obat lain yang menghambat kerja sulfonamida: • Obat lain yang mirip PABA tidak boleh diberikan diberikan bersama sulfa karena akan meniadakan efek sulfa. • Contoh: - prokain - benzokain - para amino salisilat

14. Farmakokinetik Absorpsi: • Secaraumumabsorpsidalamsal. cernamudahdancepatkecualisulfonamida yang digunakansecara lokal untukinfeksiususseperti sulfamezatin, sulfadiazin, dan sulfametoksin. • Sebanyak 70-100% dosis oral diabsorpsidisal. cerna. Distribusi: • Kadar sulfa aktifdalamurin 10 kali lebihtinggidaripadadalam plasma >>> Cocokuntukdesinfektansaluran kemih. • Sulfa tersebarkeseluruhjaringan. • Sulfa dapatmelaluisawarurisehinggadapatmenimbulkanefekantimikrobadanefektoksikpadajanin

15. Farmakokinetik Metabolisme: • Terjadiperubahansecaraasetilasidanoksidasi. • Hasiloksidasinyamenyebabkanreaksitoksiksistemikberupalesidikulitdanreaksihipersensitif. • Hasilasetilasinyamenyebabkanhilangnyaaktivitasobat. • Bentukasetildaribeberapa sulfa sukarlarutdalam air sehinggaseringmenimbulkankristaluriadankomplikasiginjallainnya. Ekskresi: • Hampirsemua sulfa diekskresimelaluiginjal, sedikit yang diekskresimelaluifeses, empedu, dan ASI.

16. KlasifikasiSulfonamida Berdasarkan kecepatan absorpsi dan ekskresi:

17. Sulfonamidadenganabsorpsidanekskresicepat Sulfisoksazol • Merupakanprototipgolonganinidenganefekantibakterikuat. • Distribusinyahanyasampaicairanekstrasel, sebagianterikatpada protein plasma • Kadar puncakdalam plasma 2-4 jam setelahdosis oral 2-4 gram. • 95% diekskresimelaluiurindalam 24 jam setelahdosistunggal • Kadar dalamurinjauhlebihtinggidarikadardalam plasma sehinggadayakerjanyasebagaibakterisida. • Kadar dalam SSP hanya 1/3 darikadardarah. • Kelarutannyadalamurinlebihtinggidaripadasulfadiazinsehinggaresikokristaluriadanhematuriajarangterjadi.

18. Sulfametoksazol • Merupakanderivatdarisulfisoksazol yang absorpsidanekskresinyalebihlambat, seringdikombinasidengantrimetoprim. Sulfadiazin • Diabsorpsicepatdisal. cerna • Kadar maksimumdalamdarahsetelah 3-6 jam. • Sukarlarutdalamurinsehinggadapattimbulkristaluria. Harusbanyakminumsehinggajmlurin min. 1200 ml atauditambahNa bikarbonat. • Untukmencegahkristaluriadikombinasidengansulfamerazindansulfamezatin yang disebuttrisulfapirimidin (trisulfa).

19. Sulfonaminda yang SedikitDiabsorpsi Sulfasalazin • Absorpsidisal. cernasangatlambat. • Digunakanutkterapiulcerative colitis (ringan-sedang) danregional enteritis.

20. Sulfonamida untuk topikal Sulfasetamid • Adalah turunan sulfanilamida • Larutan garamnya digunakan untuk infeksi mata Ag-sulfadiazin • untuk mencegah infeksi luka bakar. Sulfonamida kerja panjang Sulfadoksin • Masa kerjanya 7-9 hari. • Digunakan untuk kombinasi dengan pirimetamin (sulfadoksin: pirimetamin=500 mg:25 mg) untuk anti malaria yang resisten terhadap klorokuin.

21. Efek Nonterapi 1. Kristaluria Pemakaiansistemikdapatmenimbulkangangguan sal. kemihkarenaterjadipenumpukankristal dalamginjal yang menyebabkaniritasidan obstruksi. Kristaluriadapatdikurangidengan: • penambahanbasasepertiNabikarbonat. • minum yang banyaksehinggaproduksiurin 1-1,5 liter sehari • kombinasibeberapa sulfa sepertitrisulfa yang terdiridarisulfadiazin, sulfamerazindan sulfamezatin.

22. EfekNonterapi 2. Reaksi Alergi • Gangguan pada kulit seperti eritema, dermatitis, fotosensitivitas , dan demam. • Demam timbulpada hari ke 7 sampai ke 10 pengobatandisertai sakit kepala, menggigil, rasa lemah dan erupsi kulit yang semua bersifat reversibel. • Hepatitis dapat terjadi pada 0,1% merupakan efek toksik atau sensitisasi yang terjadi 3-5 hari setelah pengobatan • Dapat berlanjut jadi atrofi kuning akut dan kematian.

23. EfekNonterapi Pemberianobatpadabayidapatmenimbulkan kelainanbilirubin. 3. Mualdanmuntah:pada 2% penderita 4. Anemia hemolitik (jarangterjadi) - Sulfadiazinmenimbulkanreaksi ini 0,05%. - Sulfadiazinmenimbulkanagranulositosis 0,1%.

24. Interaksi Sulfonamid dapat berinteraksi dengan: • antikoagulan oral, • antidiabetik sulfonil urea • fenitoin

25. Penggunaan Klinik Penggunaannyasecaratopikalberkurang karenakurang atautidakefektif, resikokejadiansensitisasitinggikecuali pemakaianlokalNa-sulfasetamidpadainfeksimata. a. Infeksisalurankemih • Bukanmerupakanobatpilihantetapisulfisoksazol masihefektif. • Obatuntukinfeksisal. kemih yang lain adalah trimetoprim-sulfametoksazol, antiseptiksal.kemih, derivatkuinolin, danampisilin. b. Disentribasiler • Trimetoprim-sulfametoksazolmasihmerupakan obatpilihan yang efektifdengandosis 160 mg:800 mg setiap 12 jam selama 5 hari.

26. PenggunaanKlinik c. Trakhoma • Bukanmerupakanobatpilihan. • Pemberiansulfonamidasecara oral selama 3 minggumasihefektif. • Untukkonjungtivitissulfasetamid 10% topikalselama 10 hari. d. Toksoplasmosis • Paling baikdiobatidenganpirimetamin. • Lebihbaikobattersebutdikombinasidengan sulfadiazin, sulfisoksazol, atautrisulfapirimidin.

27. PenggunaanKlinik e. Kemoprofilaksis • Untuk mencegah kambuhnya demam rematik, faringitis, disentri basiler dan meningitis. • Sulfisoksazol 1 g 2kali sehari sebagai pengganti bagi yang hipersensitf terhadap penisilin.

28. Kotrimoksazol • Kotrimoksazol adalah kombinasi trimetoprim-sulfametoksazol 160 mg:800 mg • Kombinasi ini bersifat sinergik karena menghambat pembentukan asam folat bakteri melalui 2 tahap.

29. Spektrum Antimikroba Mikroba yang peka terhadap kotrimoksazol: - Streptococcus pneumoniae - Corynebacterium diphtheriae - Nisseria meningitides - Staphylococcus aureus - Staphylococcus epidermidis - Streptococcus pyogenes - Escherichia coli • Proteus mirabilis • Salmonella Kedua komponen menunjukkan efek yang sinergik. Kombinasi ini efektif walaupun mikroba sudah resisten thd sulfonamida maupun trimetoprim.

30. Mekanisme Kerja • Aktivitas antibakterinya berdasarkan atas pada dua tahap yang berurutan dalam reaksi enzimatik untuk membentuk tetrahidrofolat. • Sulfonamida menghambat masuknya PABA ke dalam molekul as folat dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi reduksi dari dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. • Tetrahidrofolat penting untuk reaksi pemindahan satu atom C seperti pembentukan basa purin yang penting untuk pembentukan DNA/RNA.

31. Resistensi Bakteri • Frekuensi terjadinya resistensi terhadap kotrimoksazol lebih rendah dari pada masing-masing komponennya. • Resistensi terhadap E. coli dan Staphylococcus aureus meningkat.

32. Farmakokinetik • Volume distribusi trimetoprim lebih tinggi 9 kali dari pada sulfametoksazol. • Dengan dosis 1:5 ( 160 mg:800 mg) akan mencapai rasio dalam darah yang efektif. • Obat masuk dalam SSP dan saliva dengan mudah. • Diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam.

33. Efek Nonterapi • Efek samping berupa reaksi pada kulit lebih sering daripada karena sulfonamida. • Dapat timbul defisiensi asam folat berupa megaloblastosis, leukopenia, dan trombositopenia. • Ikterus terutama bagi penderita yang telah mengalami hepatitis kolestatik alergi.

34. Penggunaan Klinik Infeksi saluran kemih • Efek terapi kotrimoksazol terhadap infeksi karena enterobacteriaceae lebih kuat daripada komponen tunggalnya. Infeksi saluran nafas • Tidak dianjurkan untuk pengobatan faringitis akibat Strep. pyogenes karena tidak membasmi mikroba.

35. Penggunaan Klinik Infeksi Saluran Cerna • Efektif untuk infeksi shigella dan tifoid. • Kloramfenikol tetap masih merupakan obat terpilih demam tifoid karena prevalensi resistensi S. thypii masih rendah, namun dikhawatirkan efek toksiknya. • Carier S. thypii dapat digunakan kotrimoksazol dg dosis 160 mg trimetoprim:800 mg sulfametoksazol 2 kali sehari selama 3 bulan. • Diare akut karena E. coli dapat dicegah oleh kotrimoksazol atau trimetoprim tunggal.

36. Penggunaan Klinik Infeksi lainnya: • Efektif untuk infeksi karena jamur nokardia. • Efektif thd bruselosis bahkan arthritis, endokarditis dengan dosis 2 tablet tiga kali sehari selama 1 minggu diikuti 2 tablet sehari selama 2 minggu.