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6 主要组织相容性抗原 及其因复合体

6 主要组织相容性抗原 及其因复合体. Your Main Point. Your Sub Point. 小鼠 MHC = H-2 人 MHC = HLA. Jean Dausset 1916- Nobel Prize 1980. 6-1 MHC 分子的基本结构与组织分布. MHC 分子的基本结构. MHC-I. MHC- II. 肽结合单位. a 2. a1. a 1. b 1. Ig 样单位. a3. b 2 m. a2. b2. 跨膜单位. MHC 分 子 胞 外 区 的 三 维 结 构. a1. a2. a 1.

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6 主要组织相容性抗原 及其因复合体

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Presentation Transcript

  1. 6 主要组织相容性抗原及其因复合体

  2. Your Main Point • Your Sub Point

  3. 小鼠 MHC = H-2人 MHC = HLA Jean Dausset 1916- Nobel Prize 1980

  4. 6-1 MHC 分子的基本结构与组织分布 MHC 分子的基本结构 MHC-I MHC- II 肽结合单位 a2 a1 a1 b1 Ig样单位 a3 b2m a2 b2 跨膜单位

  5. MHC 分 子 胞 外 区 的 三 维 结 构 a1 a2 a1 b1 NH2 NH2 NH2 a2 NH2 b2M a3 b2 COOH COOH COOH COOH

  6. MHC 分子的组织分布

  7. HLA 分子 I 类：A，B，C，E，G（b2m） II类：DR，DP，DQ DRa，DRb， DQa，DQb，DPa，DPb

  8. HLA 分子的多态性 a1 a2 CP,TM,C 12 10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

  9. Class III 第六对 染色体 Class II Class I Class II Class III Class I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 6-2 人MHC基因的结构

  10. Class II Class III Class I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F HLA 基因第I区 8 个 MHC-I基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。 HLA-A、B 和 C 是经典的I 类 MHC基因，又称 MHC-Ia 基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。 HLA-E、-G 和-F 属于非典型 MHC 基因，又称 MHC-Ib 基因。

  11. RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A HLA基因第II区 共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-IIa 和 b 链。 来自同一个HLA-D家族的MHC-II a 和 b 链组成膜表面MHC-II分子，不同家族的 a 和 b 链不能配对。

  12. HLA-DR 基 因 单 倍 体 DRB 9 HLA－DR8 DRB1* 08 DRA DRB 9 HLA－DR1 DRB1* 01，10 DRB 6 DRA DRB 9 HLA－DR51 DRB1* 15，16 DRB 6 DRB 5 DRA DRB 9 HLA－DR52 DRB1* 03，11－14 DRB 2 DRB 3 DRA DRB 9 HLA－DR53 DRB1* 04，07，09 DRB 7 DRB 8 DRB 4 DRA HLA-DR 基因家族包括一个DRA 和 2-5 个DRB 基因座，不同 DRB 基因座在同一染色体上的组合形成HLA-DR单倍型。 DRB1、 DRB3、DRB4 和 DRB5 是功能基因，DRB9 是一个基因片段，DRB2，DRB6，DRB7，DRB8 为假基因（pseudogene）。

  13. HLA-DP基因家族包括DPA1和DPB1两个功能基因，分别编码 DPa 和 DPb 链。 DQA1和DQB1是功能基因，分别编码HLA-DQa和DQb链。 DMA 和 DMB 基因分别编码一条 a和 b链，在MHC-II类分子在细胞内的装配过程中起重要的作用。 LMP-2 和 LMP-7 编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1 和 TAP-2 编码转肽蛋白（transporter in antigen processing，TAP）。

  14. Class II Class III Class I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F HLA基因第III区 主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以及TNF-a和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总和。

  15. II 类 HLA 复 等 位 基 因 家族 DP DM DQ DR B2 A2 B1 A1 B A B2 A2 B1 A1 B1 B2 B3 B4 B5 A 基因座 DRB4* 0101-0103 01011 01012N DPA1* 0103 0104 0201 0202 0301 0401 DQB1* DRB1* 0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DPB1* 0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611 复 等 位 基 因 DRB3* 0101 0201-0205 0301 DRB5* 0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 DQA1* 0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601- HLA基因的多态性

  16. HLA的复等位基因 HLA-A，-B和-C基因座分别拥有59、118和36个复等位基因。HLA-DRB1、DQA1、 DQB1、DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、73和8个复等位基因。每个复等位基因以基因座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字（如DRB3*0201-0205）代表以这两个数字以及它们之间所有自然数命名的复等位基因。

  17. HLA基因的多态性 I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G 基因座 Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 E* 0101-0104 A* 0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 G* 0101-0104 复 等 位 基 因

  18. 复 等 位 基 因 结 构 示 意 图 体细胞 卵细胞 精细胞 1 2 3 X 1' 2' 3' Y 3 3' X Y 1 1' 2 2' 端粒 着丝粒 端粒 6 号对 染色体 复 合 体 I III II 基因座 2 基因座 3 基因座 1 基因座 2 基因座 3 基因座 n 基因座 1 基因座 n 内含子 内含子 内含子 基因座 1上的复等位基因 复等位基因1* 01 外显子1 外显子2 外显子3 外显子n 初次翻译 复等位基因1* 02 mRNA 复等位基因1* n 多肽（编码产物） 基因座 1 基因座 2 基因座 3 复等位基因1* 01 复等位基因2* 01 复等位基因3* 02 单倍体1 单倍体2 复等位基因1* 01 复等位基因2* 02 复等位基因3* 01 HLA基因的遗传规律

  19. 6-3 MHC分子的抗原肽结合单位 肽槽的特点 抗原肽的特点 MHC分子作为抗原肽受体

  20. a1 MHC-I 分子 a 螺旋 COOH （衔接a3） 肽槽 a 螺旋 NH2 a2 NH2 a1 COOH（衔接a2） MHC-II 分子 a 螺旋 肽槽 COOH （衔接 b2） a 螺旋 b1 NH2

  21. 肽槽的顶面观 MHC－I分子的肽槽由MHC-Ia链的 a1和 a2结构域组成，而MHC－II分子的肽槽由MHC-IIa 链的 a1和MHC-IIb 链的 b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。

  22. HLA 分子的多态性 a1 a2 CP,TM,C 12 10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

  23. 6-4 抗原肽 C00H NH2 抗原肽 凹槽 铆钉侧链 MHC-II分子

  24. B P2 C P6 F P1 P9 A E P7 P3 D P4 P5 P1 P8 COO－ P7 NH3＋ P3 P6 P9 P2 A B D C E F MHC-I 结 合 抗 原 肽

  25. MHC分子作为抗原肽受体

  26. 6-5 蛋白质抗原的处理与递呈 内源性抗原递呈途径 外源性抗原递呈途径

  27. MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 细 胞 核 CD8 T 细胞 CD8 TCR CD28 抗原肽 MHC-I B7 APC 4 内源性蛋白 运输至膜表面 3 MHC－I，ß2m 和抗原肽的组装 蛋白酶体 2 1 MHC－I分子的合成 短肽 TAP

  28. MHC-I 抗原抗原递呈途径 （class I antigen presentation pathway）

  29. MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 细 胞 核 CD4 T 细胞 CD4 TCR CD28 抗原肽 B7 5 APC 运输至膜表 2 4 a,b链和不变链的运输 吞噬体 3 溶酶体 1 MHC-II分子的合成

  30. MHC-II 抗原递呈途径 （class II antigen presentation pathway）

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