MEDICAMENTS DU SYSTEME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO- CORTICO-SURRENALIEN

1. MEDICAMENTS DU SYSTEME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-CORTICO-SURRENALIEN 2ème année IFSI – Module endocrinologie 27 octobre 2009 Thomas DANTIN Pharmacie Hôpital l’Archet CHU DE NICE

2. PLAN • Rappels physiologiques • Physiopathologie • Hormones hypophysaires • Hormones glucocorticoïdes • Hormones minéralocorticoïdes • Anticortisoliques • Adénomes hypophysaires

3. A- RAPPELS PHYSIOLOGIQUES Agressions: exercice physique, froid, traumatisme, douleur, chirurgie, émotions.. HYPOTHALAMUS CRF (Corticotrophine Releasing Factor) HYPOPHYSE RETROACTION INHIBITRICE ACTH (Adrénocorticotrophin Hormon) Glandes surrénales constituées de 2 zones différentes CORTICO-SURRENALES MEDULLO-SURRENALES • Glucocorticoïdes (cortisol, cortisone) • Minéralocorticoïdes (aldostérone) • Androgènes surrénaliens • Catécholamines • Adrénaline et Nadr

4. A- RAPPELS PHYSIOLOGIQUES H. CORTICO-SURRENALES Minéralocorticoïdes Glucocorticoïdes • Action hyperglycémiante • Catabolisme protéique • Redistribution des graisses • Action anti-inflammatoire et anti-allergique • Action immunodépressive • Action sur le néphron : • Rétention de Na et d’eau + fuite urinaire de K •  Rôle dans l’équilibre acido-basique

5. B- PHYSIOPATHOLOGIE INSUFFISANCESSURRENALIENNES • 1.Insuffisance surrénalienne I : maladie d’Addison : lente • Destruction progressive des 2 surrénales • MAI avec auto-ac dirigés contre la glande surrénale +++ • Tuberculose (rare en France) ou tumeur • augmentation ACTH • 2.Insuffisance surrénalienne II • Secondaire à une insuffisance hypophysaire (tumeur, aplasie, nécrose), à une corticothérapie prolongée • Panhypopituitarisme • Déficit isolé ACTH Crise aiguë : urgence médicale

6. B- PHYSIOPATHOLOGIE HYPERFONCTIONNEMENT SURRENALIENS Hypercortisolisme • Hypersécrétion par les glandes surrénales de cortisone+++ • Maladie de Cushing: adénome HP= hyperplasie bilatérale des surrénales secondaire à une hypersécrétion anarchique d’ACTH • Syndrome de Cushing: - Tumeurs primitives corticosurrénaliennes: unilatérale • - Tumeurs extra-HP (synd. Cushing paranéoplasique): sécrétion d’ACTH like par tissu cancéreux

7. B- PHYSIOPATHOLOGIE HYPERFONCTIONNEMENT SURRENALIENS Hyperminéralocorticisme • Hyperaldostéronisme I, maladie de Conn: • adénome sur une des deux surrénales, • tumeur sécrétrice • Hyperaldostéronisme II: • hyperfonctionnement du SRA = hypersécrétion de rénine  hypersécrétion d’aldostérone • Hypokaliémies

8. C- HORMONES HP Tétracosactide : SYNACTHENE® peptide analogue synthétique d’un fragment d’ACTH  stimulation sécrétion hormones corticosurrénaliennes • Présentation: • IMMEDIAT ampoule à 0,25 mg (IM/IV) • RETARD ampoule à 1 mg (IM) • Indication: exploration dynamique de la corticosurrénale Conservation au réfrigérateur • ADMINISTRATION SOUS CONTRÔLE MEDICAL • RISQUE DE CHOC ANAPHYLACTIQUE

9. C- HORMONES HP EN ENDOCRINOLOGIE: exploration dynamique de la corticosurrénale Si Synacthène 0,25 mg/ml: test basé sur la mesure de la [] plasmatique du cortisol ou de celle de la 17-hydroxyprogestérone en cas de suspicion de bloc enzymatique à 30 et 60 minutes Si insuffisance surrénalienne: cortisolémie de base basse, sans réponse à la stimulation et en cas de bloc enzymatique en 21-bêta-hydroxylase la 17-hydroxyprogesterone est normale ou haute à l’état basal et très élevée 1 h après l’injection Si Synacthène retard: Mesure cortisolémie jusqu’à 5 à 8 H après l’injection.

10. C- HORMONES HP MODALITE D’ADMINISTRATION: • SYNACTHENE RETARD: Voie IM stricte, Ne pas injecter chez le NN (présence d’alcool benzylique) • SYNACTHENE IMMEDIAT: IM ou IV dans G5% ou NaCl 0,9%

11. C- HORMONES HP PRÉCAUTIONS D’EMPLOI: - Si R° grave: mesures d’urgence, soit 0,1 à 0,5 mg d’adrénaline en IV + corticostéroides à hautes doses IV - Si indic Neurologie: TTT de quelques semaines à plusieurs mois,pas de TTT si infection, suplémentation potassique si TTT à forte dose car risque ++ d’hypokaliémie

12. C- HORMONES HP • INTÉRACTIONS: • Antiarythmique donnant des torsades de pointes (allongement de l’espace QT) • Digitaliques: HypoK => ECG (surveillance) • Inducteurs enzymatiques (Anticonvulsivants, Rifampicine…)

13. D- GLUCOCORTICOÏDES Présentation  Voie orale Hydrocortisone ou cortisol HYDROCORTISONE ROUSSEL®: comp. séc. à 10 mg  Voie injectable HYDROCORTISONE IV® Poudre et solvant pour sol. inj. à 100, 500 mg et 1g IM/IV/perf. IV lente

14. D- GLUCOCORTICOÏDES Mécanisme d’action • Hormonothérapie substitutive au cours de l’insuffisance surrénale (action physiologique) • Action comme les hormones endogènes • Action glucocorticoïde prédominante, avec une plus faible action minéralocorticoïde

15. Trtt substitution au cours de l’insuffisance surrénalienne d’origine Hypophysaire: Insuff surrénale primitive: maladie d’Addison, surrénalectomie bilatérale Hyperplasie congénitale des surrénales +/- syndrome de perte de sels Insuffisance surrénalienne aiguë Insuffisance surrénalienne transitoire du nouveau né Hyperplasie congénitale des surrénales avec syndrome de perte de sels Réaction allergiques et inflammatoires sévères D- GLUCOCORTICOÏDES Indication Per os: Voie parentérale:

16. D- GLUCOCORTICOÏDES Posologie Per os: Possibilité écraser cp. + mélange alimentation Hydrocortisonecp 10 mg Dose usuelle: 20 à 60 mg/jour Durée d’action = 8h Matin, midi et 16H En 3 prises Dose du matin + forte Période de stress, chaleur importante: augmentée la poso +prise de sels si necessaire

17. D- GLUCOCORTICOÏDES Per Os: Intéractions et précautions d’emploi • Présence de lactose et donc CI en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et de galactose, ou de déficit en lactase • Risque accrue de tendinopathie (surveillance ++ avec FQuinolone et chez patient dialysés avec hyper parathyroidisme secondaire ou ayant subi une transplantation rénale) • Déconseillé de vacciner avec vaccin vivant atténué • Surveillance +++ avec Médicaments hypokaliémants (diurétiques HypoK, les laxatifs stimulants, les glucocorticoides, l’ampho B) • Glycémie peut etre avec les glucocorticoides (surveillance glycémique) • Topiques intestinaux (anti-acides et charbons): prise à distance (2H)

18. D- GLUCOCORTICOÏDES Voie parentérale Hydrocortisone • 50 à 200 mg à renouveler en fonction des données cliniques et biologiques (5mg/kg Enfants et NN) Mode d’administration Dissoudre le lyophilisat dans solvant  Isotonie • IV directe ou ajout dans : • solution glucosée • solution NaCl • sang (en 2h) Durée écoulement 4h max  Période de stress, chaleur importante: augmentée la poso

19. D- GLUCOCORTICOÏDES Effets indésirables attention à l’arrêt traitement Aucun à dose physiologique substitutive Surdosage : signes d’hypercorticisme • Troubles hydro-électrolytiques: Na, K • Troubles endocriniens métaboliques: prise de poids, gonflement du visage, diminution de la tolérance au glucose • Troubles cutanés: atrophie cutanée, retard de cicatrisation, ecchymose, acné • Troubles neuropsychiques: surexcitation avec euphorie et troubles du sommeil

20. D- GLUCOCORTICOÏDES Précautions d’emploi • Ne pas interrompre le traitement substitutif(à vie) • Régime normosodé indispensable • Stress, chaleur : augmenter la posologie • Intervention chirurgicale  voie parentérale + poso augmentée Contre indications • CI habituelles de la corticothérapie générale ne s’appliquent pas aux doses substitutives recommandées

21. D- GLUCOCORTICOÏDES Interactions médicamenteuses • Inducteurs enzymatiques :  accélération de la dégradation des glucocorticoides surveillance clinique et biologique augmentation posologie glucocorticoïdes

22. E- MINERALOCORTICOÏDES Présentation Hormones de synthèse a)Désoxycortone acétate SYNCORTYL®:sol. inj. IM 10mg/ml b)Fludrocortisone FLUDROCORTISONE PCH®:cp. séc. à 10 et 50µg, Dérivé fluoré du cortisol Dosages pédiatriques  laboratoire de fabrication

23. E- MINERALOCORTICOÏDES Mécanisme d’action • Hormonothérapie substitutive au cours de l’insuffisance surrénale (action physiologique) • Effet minéralocorticoïde : réabsorption Na+ et excrétion K+  Traitement substitutif global de la fonction surrénalienne (+ cortisone ou hydrocortisone)

24. E- MINERALOCORTICOÏDES Indications • Désoxycortone SYNCORTYL®: Substitution minéralocorticoides de l’insuffisance surrénalienneaiguë • Fludrocortisone • Trtt substitution au cours de l’insuffisance surrénalienne primitive ou d’origine HP - Hyperplasie congénitale des surrénales + syndrome de perte de sels

25. E- MINERALOCORTICOÏDES Posologie • Désoxycortone SYNCORTYL®:amp. 10 mg • ½ à 1 ampoule IM 1 à 2 fois/jour • 5 à 10 mg/m² chez enfant et NN • lors d’une décompensation aiguë avec fuite sodée • A renouveler selon l’évolution • Fludrocortisone • 50 à 200 µg/j en 1 ou 2 prises • à ajuster en Fction TA, équilibre hydroélectrique Délai d’action = 2h Durée d’action = 24h

26. E- MINERALOCORTICOÏDES Mode d’administration • Syncortyl® : • conseillé d’utiliser une seringue en verre Effets indésirables Aucun à dose physiologique substitutive Mais Risque allergique car présence huile d’arachide Surdosage: • hypokaliémie avec rétention hydrosodée • puis hypertension artérielle

27. E- MINERALOCORTICOÏDES Surveillance Désoxycortone SYNCORTYL®: • Surveillance lors du trtt afin de dépister une rétention anormale d’eau (hypertension, œdème) et hypokaliémie • Ajuster l’apport salé alimentaire • Présence éthanol, alcool benzylique (surveillance NN) • Fludrocortisone • Trtt prolongé: bilan électrolytique (Na, K) • Glycémie, PA • Restriction sodée, supplémentaire K possible

28. F- ANTICORTISOLIQUES Présentation Métyrapone METOPIRONE®: caps. à 250 mg Réservé aux hôpitaux Conserver à l’abri de la lumière Mécanisme d’action • Inhibition de la synthèse des stéroïdes corticosurrénaliens suppression du mécanisme d’inhibition par rétrocontrôle du cortisol sur l’HP  augmentation d’ACTH

29. F- ANTICORTISOLIQUES Indication • Test à la métyrapone : exploration de la sécrétion d’ACTH pour diag. étiologique • Traitement des hypercorticismes • Maladie de Cushing • Adénomes surrénaliens Posologie Syndrome de Cushing : • A adapter individuellement pour normaliser valeur cortisol • Poso variant de 250 mg à 6 g/j

30. F- ANTICORTISOLIQUES Effets indésirables • Sédation • Rash cutané • Endocrinien: insuffisance surrénalienne transitoire • Accidents neurologiques: somnolence, vertiges, ataxie • Troubles gastro-intestinaux : nausées vomissements, douleurs abdominales Contre indications • Grossesse et allaitement • Insuffisance corticosurrénalienne manifeste

31. F- ANTICORTISOLIQUES Surveillance • Syndrome de Cushing: détermination régulière du taux de cortisol urinaire libre et adaptation poso Interactions Test à la métyrapone : • Anticonvulsivants • Psychotropes • Certains trtt hormonaux : oestroprogestatifs, antithyroïdiens  peuvent modifier résultat du test

32. G- Adénome Hypophysaire • LES PLUS FRÉQUENTS: par ordre de fréquence À prolactine, les adénomes non fonctionnels à GH(growth hormone), à ACTH, à TSH • CLINIQUES: Compression de l’antéhypophyse et atrophie des cellules sécrétantes (insuffisance antéhypophysaire). Hyperprolactinémie, céphalées. Compression des voies opto-chiasmatiques (chute de l’acuité visuelle et le plus souvent hémianopsie hétéronyme bitemporale). Compression des nerfs crâniens oculomoteurs (III, IV, VI) et du trijumeau (V1 et V2) dans le sinus caverneux. Tardivement compression du 3ième ventricule, hydrocéphalie et hypertension intra-crânienne. Acromégalie

33. G- Adénome Hypophysaire • TRAITEMENTS: médicaments - chirurgie – radiothérapie Les analogues de la Somatostatine (SOMATULINE® et SANDOSTATINE® sont utilisés essentiellement dans les cas d’acromégalie ou d’adénome à TSH) Les Agonistes dopaminergiques (PARLODEL®, BROMO-KIN® sont surtout utilisés dans le traitement des adénomes à prolactine.