Università degli Studi di Napoli Federico II Scuola di Specializzazione in Pediatria

1. Università degli Studi di Napoli Federico II Scuola di Specializzazione in Pediatria Gestione e follow-up dei bambini con Carney-Complex Tutor Prof.ssa MC Salerno AIF Carla Ungaro

2. Matteo 13 aa 6/12 Nasce a termine AGA. Fenomeni perinatali normoevoluti Alla nascita lentiggini al volto All’età di 8 anni mixoma cutaneo palpebra inferiore dx rimosso chirurgicamente. Recidiva di mixoma cutaneo nella stessa sede all’età di 11 anni A gennaio 2011 pratica ricovero c/o la nostra Struttura al IV piano nel sospetto di Carney-Complex (CNC)

3. Mixomi, pigmentazione a chiazze ed iperattività endocrina Descritta nel 1985 dal Dr Aidan Carney come l’associazione di neoplasie endocrine multiple e manifestazioni cardiocutanee

5. 2 criteri maggiori 1 criterio maggiore + 1 criterio supplementare

6. Cute Cuore Ghiandole endocrine Sistema nervoso periferico 2 criteri maggiori 1 criterio maggiore + 1 criterio supplementare

7. Le manifestazioni cutanee costituiscono tre criteri maggiori Lentiggini Mixomi cutanei e mucosi Nevi blu

8. Lesioni cutanee più frequenti (70-75% dei casi) Piatte, scarsamente circoscritte, marrone-nero, < 0,5 cm Possono essere presenti dalla nascita Tipica intensità e distribuzione nel periodo peri-puberale (labbra, canto interno/esterno, genitali) Tendenza a schiarire dopo la quarta decade di vita

9. Manifestazioni cutanee Nevi blu Seconda manifestazione cutanea più frequente Piccoli (< 5mm) circolari o a forma di stella Distribuzione variabile (volto, tronco, arti) Mixomi cutanei 30-35% pazienti affetti Le regioni più interessate sono le palpebre, orecchie e capezzoli Asintomatici, piccoli (raramente > 1cm) Tendono a recidivare Diagnosi è istologica Importante la diagnosi precoce!! L’80% dei pz con mixoma cardiaco hanno presentato precocemente nella vita un mixoma cutaneo

10. Manifestazioni cutanee MCL lesioni depigmentate (che possono essere presenti già alla nascita) Nevi melanocitici Nevo di Spitz Monitoraggio delle lesioni cutanee ogni 6-12 mesi

11. Mixomi cardiaci Incidenza del 32% dei pz affetti Possono comparire precocemente fin dai primi mesi di vita Responsabili di più del 50% dei decessi Embolismo, stroke e insufficienza cardiaca

12. Mixomi cardiaci Fondamentale diagnosi precoce e regolare screening mediante ecografia Possono interessare qualsiasi camera cardiaca Spesso sono multipli, tendono a recidivare Crescono in maniera aggressiva In caso di difficoltà nel visualizzarli all’eco opp in caso di dubbi sulla localizzazione utile l’eco TE o la RMN

13. Mixomi cardiaci Ecocardio nei primi sei mesi di vita Ecocardio ogni 12 mesi Ecocardio ogni 6 mesi se precedente escissione chirurgica di mixoma

14. Manifestazioni endocrinologiche Le ghiandole endocrine interessate • surrene • ipofisi • tiroide • gonadi

15. Manifestazioni endocrinologiche Pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD) Manifestazione endocrina più frequente Micronoduli (<1cm) molto pigmentati presenti a livello della corteccia surrenalica S. di Cushing presente nel 25-30% dei pazienti Maggiore incidenza nei bambini e adolescenti con picco a circa 20 anni Generalmente bilaterale

16. La diagnosi di S. di Cushing può essere molto difficile La TC può essere negativa anche nei pz affetti Ipercortisolismo può svilupparsi progressivamente nel corso degli anni e può essere periodico. Ciò spiega il motivo per cui quasi nessun paziente presenta segni clinici di Cushing Quasi tutti i pz sottoposti ad autopsia presentavano PPNAD all’esame istologico

17. Diagnosi 6-day Liddle test Gold standard Paradossale incremento del cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h e/o 17-idrossisteroidi. Tale incremento è progressivo e raggiunge il picco al secondo giorno di alte dosi di desametasone Tale test consente la diagnosi di alcune forme di s. di Cushing atipiche, subclinche o periodiche

18. Prevede la somministrazione di dosi crescenti desametasone per os a partire dalla seconda giornata del test iniziando alle ore 6:00 0,5 mg ogni 6h 2 mg ogni 6h 2 g 3 g 4 g 5 g 6 g 1 g Dosaggio del cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h (ug/m2) Dosaggio dei 17-idrossicorticosteroidi (cortisolo, cortisone, tetraidrocortisone desossicortisolo) urinari (mg/gr di creatinina urinaria/24h)

19. Utile per differenziare le varie forme di m. surrenalica primaria causa di s. di Cushing ACTH indipendente PPNAD adenoma singolo m.macronodulare

20. Un aumento del 50% o più dei valori di cortisolo libero urinario al 6°giorno del test identifica il 69,2% dei pz con PPNAD e il 20% dei pz con adenoma surrenalico Un aumento del 100% o più dei valori di CLU al 6°giorno del test identifica il 100% dei pz con PPNAD permette di escludere le altre forme di m. Surrenaliche primitive

21. Monitoraggio semestrale Cortisolo libero urinario su diuresi 24h ACTH e Cortisolo plasmatico (h 8:00; h24:00) Una volta all’anno 6-day Liddle test Test di soppressione overnight con 1 mg di desametasone TC surrene (in caso di diagnosi di S. di Cushing)

22. Manifestazioni endocrinologiche Iperplasia/adenoma ipofisario GH secernente Valori elevati di IGF1/GH e lieve iperPRL sono presenti in più del 75% deI pazienti asintomatici L’acromegalia clinicamente manifesta è comunque rara (10-20%) Gli adenomi ipofisari generalmente non compaiono prima della terza decade e hanno un’incidenza del 12% Monitoraggio semestrale GH IGF1 PRL OGTT una volta all’anno RMN ipofisi una volta all’anno

23. Manifestazioni endocrinologiche Malattia della ghiandola tiroidea Iperplasia follicolare/ noduli tiroidei/ carcinoma Più del 75% dei pz con CNC presenta noduli tiroidei all’ecografia Alla biopsia la diagnosi più comune è di adenoma follicolare Il carcinoma follicolare o papillare della tiroide può svilupparsi in circa il 10% dei pz Monitoraggio semestrale Esame clinico, palpazione della tiroide TSH FT4 tireoglobulina Ecografia (una volta all’anno)

24. Manifestazioni endocrinologiche Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT) Molto comune nei pz con CNC (incidenza del 40%) Raramente ha un decorso maligno (un solo caso descritto in letteratura) Compare nella prima decade di vita (bambini-adolescenti) Raramente si associa al tumore delle cellule del Leydig e adrenocortical rest Raramente è sintomatico (Pubertà precoce, ginecomastia) Caratteristiche ecografiche Microcalcificazioni Bilateralità Multifocalità

25. Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT) Monitoraggio annuale Valutazione auxologica, sviluppo puberale Rx polso e mano sin Ecografia testicolare Estradiolo, βHCG, αFP Pubertà Conservazione del seme Monitoraggio annuale ecografico e di laboratorio Orchiectomia bilaterale Decorso maligno Ginecomastia severa

26. Psammomatous melanotic schwannoma (PMS) E’ presente nell’8% dei pz affetti da CNC Può interessare qualsiasi regione del SNP ma più frequentemente il tratto gi (esofago e stomaco) e la catena paraspinale del simpatico Pigmentazione calcificazioni Multicentricità Raramente decorso maligno (due casi in letteratura) Malignant psammomatous melanotic schwannoma of the spine: A component of Carney complex. Surgical Neurology International 2011

27. Psammomatous melanotic schwannoma (PMS) Monitoraggio semestrale Esame clinico, esame neurologico RMN encefalo e midollo alla diagnosi di CNC Da ripetere solo in caso di comparsa di segni neurologici suggestivi di PMS (dolore- parestesie)

28. Manifestazioni endocrinologiche Psammomatous melanotic schwannoma (PMS) Schwannoma gastrointestinale In caso di dolore addominale, toracico, sanguinamento gi, disfagia, nausea, dolore post-prandiale, sensazione di sazietà precoce TC addome- Tc torace con mdc RMN addome- RMN torace con mdc

29. Autosomica dominante Espressività variabile 500 pz in tutto il mondo (70% sono casi familiari) E’ soprattutto il sesso femminile a trasmettere la malattia 17q22-24 PRKAR1A 75% dei casi familiari con fenotipo classico 40% dei casi sporadici 2p16 PDE11A; PDE8Bmalattia micronodulare corticosurrenalica non associata alla CNC

30. Più di 100 mutazioni identificate >70% stop codon aploinsufficienza

31. PRKAR1A codifica per la subunità R1a della PKA (oncosoppressore)

32. Germline PRKAR1A mutation Loss of heterozygosity tumors

33. Matteo durante il ricovero pratica Esami ormonali negativi OGTT normale soppressione dei livelli di GH RMN encefalo: cisti di Rathke o della pars intermedia Rx polso e mano sinistra: EO ritardata di circa un anno Rx rachide in toto: negativa Ecocardio negativo Eco tiroide: negativa Eco addome e surreni: negativa Eco testicoli: ecostruttura disomogenea ad echi lievemente grossolani con presenza di minute calcificazioni intraparenchimali senza chiara evidenza di lesioni focali RMN testicoli: disomogenea intensità di segnale in fase pre-contrastografica per evidenza di areole di basso segnale nella sola sequenza T2 SPIR da ambo i lati Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT) Sequenziamento del gene PRKAR1A: eterozogosi della mutazione c491-492delTG p.Val164AspfsX5

34. Correlazione genotipo-fenotipo

35. Protollo di indagini previste per la CNC Analisi molecolare del gene PRKAR1A 17q22-24 Istituto oncologico veneto IRCCS. Unità Tumori ereditari e Endocrinologia oncologica Dr G. OPOCHER Padova Follow-up semestrale Esame obiettivo; esame neurologico; valutazione della VC e sviluppo puberale Visita dermatologica Emocromo, inidici nutrizionali e di funzionalità d’organo, ferritina ACTH, cortisolo (ore 24:00; ore 8:00), DHEAS, androstenedione Cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h GH, IGF1, PRL, insulina FSH, LH, testosterone TSH, FT4 e Tg Estradiolo, αFetoproteina, βHCG OGTT (una volta all’anno) Liddle test; Test di soppressione overnight con 1 mg di desametasone (una volta l’anno)

36. Protollo di indagini previste per la CNC Indagini strumentali da eseguire una volta l’anno Ecocardio (da ripetere ogni 6 mesi se pregresso mixoma) Eco tiroide Eco addome e surreni Eco testicolo/ovaio Eco mammella RMN ipofisi RMN encefalo e midollo: alla diagnosi (da ripetere solo in presenza di segni neurologici) TC surreni con mdc (solo se diagnosi di Cushing dalle indagini di laboratorio) TC torace (solo se sintomi suggestivi di schwannoma gi) TC addome (solo se sintomi suggestivi di schwannoma gi)

37. TAKE HOME MESSAGE Malattia rara ma utile conoscerla poiché la diagnosi precoce può salvare la vita del paziente; Importante il coinvolgimento di un team di esperti (compreso il sostegno psicologico); Fondamentale il monitoraggio laboratoristico e strumentale periodico; l’utilizzo di protocolli facilita il follow-up di una patologia così complessa e multisistemica Importante lo screening familiare (genetico; ecocardiografia) Grazie per l’attenzione!