L’hépatite virale C: Où en est-on en 2011 ?

1. L’hépatite virale C:Où en est-on en 2011 ? Jean-Jacques PIK Praticien Hospitalier – Médecine Interne Centre Hospitalier de Creil Centre Hospitalier de Clermont Centre d’Accueil et de Soins aux conduites Addictives (CASA) Clermont de l‘Oise – septembre 2011

2. Virus de l’Hépatite C Hélicase Protéase Polymérase Capside Enveloppe NCR NCR 5’ 3’ C E1 E2-NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 Gènes codant les protéines de structures Gènes codant les protéines non structurelles • ARN simple brin, virus enveloppé • Grande variabilité génétique B.J.Thomson and R.G Finch. Hepatitis C virus infection. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 86-94

3. * 367.055 Prévalence et incidence de l’Hépatite Virale C en France: Ac anti-VHC • Nombre de décès annuels associés à une infection chronique = 3618 Prévalence de l’infection chronique en 2004 : 0,53% 232.196 Incidence annuelle : 2700-4400 cas *ac anti-vhc dont 57,4 % connaissent leur statut ARN viral détecté chez 65 % des patients avec Ac anti-VHC+ InVS 2009-BEH n°20-21 ; Surveillance et prévention des hépatites B et C en France : bilan et perspectives Prévalence des hépatites virales B et C; http://www.invs.sante.fr/publications/2006/prevalence_b_c/vhb_france_2004.pdf

4. Prévalence de l’Hépatite Virale C en France: Ac anti-VHC • Evolution de la connaissance du séro statut VHC : • 24%  56% de (1994-2004) dans la population [Age: 20-59] • Groupes à surprévalence : • Personnes bénéficiant de la CMUc : 2,49% Vs 0,74% • Variation Inter région de résidence : IDF (1,09%), Nord-Ouest (0,35%) • Continent de naissance : • Moyen-Orient : 10,17% • Afrique sub-saharienne : 3,12% InVS 2009-BEH n°20-21 ; Surveillance et prévention des hépatites B et C en France : bilan et perspectives

5. UD VIH+ presque tous VHC+ Dépistage * : • VIH • 95% au moins 1 fois dans leur vie < 30 ans moins dépistés pour le VIH que les UD (89% versus 97%, p<010-3) 2% des UD se déclarent VHC(-) à tort • VHC : • 91% au moins 1 fois dans leur vie 27% des UD se déclarent VHC(-) à tort 40% UD suivis pour le VHC * déclaratif Dépistage et séroprévalence VIH et VHC chez les UD en France VHC = 59,8% ( IC 95% : 50,7-68,3) VIH = 10,8% ( IC 95% : 6,8-16,6) VIH/ VHC = 10,2% ( IC 95% : 6,3-15,9) InVS-BEH 2006 n°33 ; estimation de la séroprévamence du VIH et du VHC et profils des usagers de drogues en France. Etude InVS-ANRS Coquelicot, 2004

6. Raisons de non accès au traitement anti-VHC chez les UD en France InVS, BEH thématique 20-21 / 19 mai 2009

7. Hépatites virales C et B Mortalité en France • Mortalité attribué au VHC et VHB • Enquête 2001 2 646 3 000 2 000 1 497 1 327 876 1 000 463 475 279 147 0 Hépatite C Hépatite B Total Cirrhose Cirrhose + CHC Coinfectés VIH P.Marcelin and al; Mortality related to chronic hepatitis B and chronic hepatitis C in France: Evidence for the role of HIV coinfection and alcohol consumption. J Hepatol 2008; 48: 200-207

8. Hépatite C : risque évolutif INCUBATION 4 à 12S CONTAGE HEPATITE AIGUE Généralement asymptomatique 80 % 20 % GUERISON SPONTANE‡ HEPATITE CHRONIQUE • Facteurs de Risque : • Hommes • VIH+ • VHB+ • Age*>40 ans • Alcool 20% en 20 à 30 ans CIRRHOSE 3 à 5 %/an Cancer ‡50 % de guérison spontanée si hépatite aigue ictérique *âge de contamination C.Eugene. Les hépatites virales 2ème Ed Masson Paris 2004 ;§ Les hépatites C p123

9. Progression vers la cirrhose 1.00 4 682 patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > 25 200 CBP 0.83 0.67 0.50 Hazard Ratio 0.33 0.33 0.17 0.17 0.00 0 20 40 60 80 Age (années) Taux de cirrhose X 2 à 5 Délai d’apparition / 2 (7 à 14 ans) Poynard et al J Hepatol 2003;38: 257-65

10. Manifestations extra-hépatiquesassociées au VHC • Prévalence • Fatigue (1) 59 % • Cryoglobulinémie (2) 40 % • Arthralgie/paresthésie/myalgie (2) 23/17/15 % • Prurit (2) 15 % • Syndrome sec (2) 11 % • Auto-anticorps (2) 10 % Données issues d'une cohorte de 1614 patients + hépatite C chronique (1) Cacoub, P. Impact of treatment on extra hepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2002; 36(6): 812-818 (2) Cacoub P. Extra hepatic manifestations of chronic hepatitis C. Arthritis Rheum, 1999; 42(10): 2204-12

11. Dépistage VHC ++ Recommandations ANAES 2001 • Risque de contamination quantifié et élevé (prévalence > 2 %) • Transfusion ou greffe antérieures à 1992 • Toxicomanie IV ou nasale récente ou ancienne • Enfants de mère VHC+ • Patients hémodialysés • Patients VIH+ • ATCD de chirurgie "lourde" avant 1992 • Dépistage systématique en cas d’AES* (prof. de santé) * Accident d’exposition au sang Dépistage de l'hépatite C. Population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d'experts (janvier 2001) - ANAES « Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’AMM de l’AFSSAPS »

12. Dépistage VHC (Suite) Risque non quantifié ou faible < 2% • Partenaires sexuels de sujets VHC+ • Entourage familial (partage d'objets à risque de contamination) • Population carcérale ou antécédent carcéral (partage d'objets à risque de contamination) • Piercing, tatouage, mésothérapie, acupuncture, avec matériel non à usage unique • ALAT élevées sans cause connue • Ressortissants de pays réputés ou présumés à forte prévalence Dépistage de l'hépatite C. Population à dépister et modalités du dépistage. Recommandations du comité d'experts (janvier 2001) - ANAES

13. Arbre décisionnelsuite à un dépistage du VHC *Attention, modifications BEH mai 2011 !!!! DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC * Négatif Positif Pas d'infection VHC (sauf immunodéprimés**) PCR qualitative (ARN VHC) Négatif Positif Guérison probable (répétition ARN-VHC et ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation) Infection chronique VHC Avant traitement Génotype Charge virale * Réalisé par 2 prélèvements successifs analysés par 2 réactifs différents **Recherche d'ARN VHC par PCR qualitative pour confirmation (1) EASL International Consensus conference on Hepatitis C. J Hepatol 1999;Suppl 1:3-8 (2) Conférence de consensus – Traitement de l’hépatite C, 27, 28 février 2002. http://www.anaes.fr

14. Évaluation des co-morbidités Troubles métaboliques : obésité, insulino-résistance, diabète type 2, troubles thyroïdiens Abus d’alcool Troubles psychiatriques : dépression ++ Co-infections : VHB, VIH, VHA Autres : âge, troubles cardiaques, anémie, hépatites auto-immunes A.Alberti. What are the comorbidities influencing the management of patients and the response to therapy in chronic hepatitis C? Liver International 2009; 29(s1): 15-18

15. Manifestations extra-hépatiques VHC (Mauss,2011) • Endocrine disorders • Autoimmune thyroidopathies, in particular, Hashimotothyroiditis • Insulin resistance/diabetes mellitus* • GH insufficiency • Mixed cryoglobulinaemia* • Cryglobulinaemicvasculitis* • Peripheral neuropathy* • Membranoproliferativeglomerulonephritis (GN)* • Rheumatoid arthralgias/oligo-polyarthritis • Rheumatoid factor positivity* • Sicca syndrome • Haemotologic disorders • Lymphoproliferative disorders/Non-Hodgkin Lymphomas* • Immune thrombocytopaenicpurpura (ITP) • Monoclonal gammopathies* • Auto immune haemolyticanaemia • Dermatologicdisorders • Palpable purpura • Porphyriacutanea tarda (PCT) • Lichen planus • Pruritus • Miscellaneous • Chronic fatigue*, subclinical cognitive impairment, • psychomotoric deceleration, symptoms of depression* • Myopathy • Cardiomyopathy/Myocarditis • Idiopathicpulmonalfibrosis

16. Evaluation pré-thérapeutique: quoi de neuf ? • Passés dans la routine: le génotype viral ( 2/3 versus ¼), la charge virale en RT-PCR (800 000 UI) • L’évaluation non invasive de la fibrose hépatique: • - par algorithme biologique (fibro-test/ actitest ou fibromètre), avec leurs limites • - par élastométrie hépatique, avec ses limites Et la PBH comme juge –arbitre le cas échéant

17. Traitement: recommandations générales (Consensus 2002) • Manifestations extra-hépatiques du VHC, génotypes 2 et 3 quelque soit le niveau d’ARN-VHC, génotypes 1et 4 si activité et/ou fibrose > ou= A2 et/ou F2 (et si ARN viral élevé chez co-infectés) • Génotypes 2 et 3 : Ribavirine 800 mg + PEG Interféron &2a 180 µg/sem ou &2b 1,5µg/kg/sem, 24 semaines si PCR neg à S12 (=> RVS 80%) • Génotypes 1 et 4: Ribavirine 1000 à 1200 mg + PEG Interféron &2a 180 µg/sem ou &2b 1,5µg/kg/sem, 48 semaines

18. Evolution depuis 2002 • Valeur de la charge virale à S4 (réponse ultra-précoce) et S12 (réponse précoce) • Génotypes 2 et 3: si S4 est négatif et la charge virale faible, le traitement peut s’arrêter à S24 – (sinon 48) • Génotypes 1 et 4: si S12 a chuté de 2 log et plus sans être indétectable, traiter 72 semaines • Dans tous les cas, arrêter le traitement à S12 si la baisse est de moins de 2 log et à S24 si ARN encore positif. • Meilleurs résultats quand on adapte le taux sanguin de Ribavirine • Meilleurs résultats pour un traitement optimisé par l’utilsation des facteurs de croissance (EPO et filgrastim) pour ne pas réduire les doses • L’anémie induite par le traitement améliorerait le taux de réponse virologique soutenue

19. Profils de réponse

20. Les apports récents • Etude génomique du polymorphisme de l’IL 28b (chr 19): l’homozygotie C-C est associée à une meilleure RVS vs homozygotie T-T ou hétérozygotie C-T: surtout net vis-à-vis du génotype viral 1 en bithérapie, également à une meilleure clairance virale spontanée. Quelle(s) signification(s) ? • - Déterminer les patients qui auront une chance de guérison spontanée ? • - Déterminer les futurs bons répondeurs à une bithérapie classique ? • La vitamine D: augmenterait également le taux de réponse • Les nouvelles molécules: deux anti-protéases en ATU en 2011 pour patients F4, génotype 1, profil de répondeurs partiels ou répondeurs-rechuteurs • - Boceprevir (Schering-Plough) pendant 44 semaines (après 2 semaines de lead-in) • - Telaprevir ( Janssen) pendant 12 semaines puis 36 semaines de bithérapie • AMM en août 2011