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血脂 相关 剩留血管风险的治疗策略

血脂 相关 剩留血管风险的治疗策略. 何为剩留血管事件风险？. 尽管很多患者接受了当前心血管疾病的标准治疗，包括降低 LDL-C 达标，加强控制血压和血糖等 ，但仍剩留明显的大血管事件和微血管并发症风险 。 此定义由 R 3 i 国际指导委员会委员发布。. 血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略. 1, 他汀时代的剩留大血管事件风险 2, 血脂相关因素与剩留大血管事件风险 3, 他汀时代的小或微血管事件风险 4, 致 AS 血脂异常与 小或微血管事件风险 5, 剩留血管事件风险的治疗策略. 他汀临床试验中剩留的心血管风险. Patients Experiencing

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血脂 相关 剩留血管风险的治疗策略

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  1. 血脂相关 剩留血管风险的治疗策略

  2. 何为剩留血管事件风险？ 尽管很多患者接受了当前心血管疾病的标准治疗，包括降低LDL-C达标，加强控制血压和血糖等 ，但仍剩留明显的大血管事件和微血管并发症风险 。 此定义由R3i国际指导委员会委员发布。

  3. 血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略 1,他汀时代的剩留大血管事件风险 2,血脂相关因素与剩留大血管事件风险 3,他汀时代的小或微血管事件风险 4,致AS血脂异常与小或微血管事件风险 5,剩留血管事件风险的治疗策略

  4. 他汀临床试验中剩留的心血管风险 Patients Experiencing Major CHD Events, % 4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 WOSCOPS5 AFCAPS/ TexCAPS6 N 4444 9014 4159 20,536 6595 6605  LDL –35% –25% –28% –29% –26% –25% Secondary High Risk Primary 4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protection Study; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. 14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

  5. 他汀强化治疗后，剩留心血管风险仍高 84% 88% 80% Patients Experiencing Major CVD Events, % PROVE IT-TIMI 222 TNT4 IDEAL3 4162 N 8888 10,001 LDL-C,* mg/dL 95 62 104 81 101 77 PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets. *Mean or median LDL-C after treatment. 1Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.

  6. 血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略 1,他汀时代的剩留大血管事件风险 2,血脂相关因素与剩留大血管事件风险 3,他汀时代的小或微血管事件风险 4,致AS血脂异常与小或微血管事件风险 5,剩留血管事件风险的治疗策略

  7. 他汀治疗后，甘油三酯水平与心血管事件风险CARE and LIPID Slope = 0.018 P = 0.02 Placebo N = 13,173 Pravastatin CVD Event Rate* Slope = 0.029 P < 0.001 < 98 99-126 127-158 159-207 > 207 TG Level, mg/dL *CHD death, nonfatal MI, CABG, PTCA. CARE, Cholesterol and Recurrent Events; LIPID, long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease. Reprinted from Sacks FM et al. Circulation. 2000;102:1893-1900, with permission from Lippincott Williams & Wilkins (www.lww.com).

  8. 甘油三酯是大血管剩留风险重要原因之一 PROVE IT-TIMI 22 study: 尽管予以大剂量他汀，达到了LDL-C <70 mg/dL (1.8 mmol/L) , 但TG ≥200 mg/dL (2.3 mmol/L)的患者，仍增加了 56% 死亡、MI或ACS风险1 1 – Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

  9. 甘油三酯与冠心病风险汇总分析 Groups CHD Cases N = 262,525 Duration of follow-up 5902  10 years < 10 years 4256 Sex Male 7728 Female 1994 Fasting status Fasting 7484 Nonfasting 2674 Adjusted for HDL Yes 4469 No 5689 1.72 (1.56–1.90) 1 2 1.5 CHD Risk Ratio* (95% CI) *Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most). Reprinted from Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458, with permission from Lippincott Williams & Wilkins (www.lww.com).

  10. HDL-C是大血管剩留风险重要原因之一 TNT study:低LDL-C患者中 (<70 mg/dL or 1.8 mmol/L)1，在HDL-C最高组CV 事件发生率比HDL-C最低组减少39%(HR: 0.61, 95% CI: 0.38-0.97) 1 – Barter P et al. TNT sub-analysis. N Engl J Med 2007;357:1301-10.

  11. HDL-C水平与CHD发生率呈负相关性 PROCAM 研究：即使LDL-C水平较低，低HDL-C仍是冠心病风险的独立预测因子1 <31 31-45 45-59 ≥60 1.Assmann G ,et al.Eur Heart J.Suppl 2006;8(suppl F):F40-6

  12. 剩留风险与致动脉粥样硬化性血脂异常 ± LDL Small, dense LDL ­ TG 冠心病患者最常见的 血脂谱 (60%) 代谢综合征 家族性混合性高脂血症 2型糖尿病 多囊卵巢综合症 ¯ HDL-C

  13. 降TG/升HDL-C治疗：LDL-C之外的靶标 • 他汀时代中，仍剩留较高心血管事件风险。高TG和低HDL-C是其重要剩留风险因素 • 高TG血症和低HDL-C是冠心病的独立危险因素 • NCEP ATPIII 2004：对高危患者，如果甘油三酯升高或HDL-C低下，应考虑给予贝特类或烟酸类药物治疗2 1Grundy SM. Circulation. 2002;106:2526-2529. 2Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239.

  14. 血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略 1,他汀时代的剩留大血管事件风险 2,血脂相关因素与剩留大血管事件风险 3,他汀时代的小或微血管事件风险 4,致AS血脂异常与小或微血管事件风险 5,剩留血管事件风险的治疗策略

  15. 他汀类药物对微血管并发症很少有益 1.Sanohu S, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-16 2.Tonelli M, et al. Circulation.2005;112:171-8 3.Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-9 4.Colhoun HM, et al. Lancet .2004;364:685-96 5.Gaede P,et al.N Engl J Med. 2003;348:383-93 • 他汀类药物对肾脏病变有一些益处。1-3 • 他汀类药物在其他微血管并发症上未显示出明显益处。4,5

  16. 血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略 1,他汀时代的剩留大血管事件风险 2,血脂相关因素与剩留大血管事件风险 3,他汀时代的小或微血管事件风险 4,剩留血管事件风险的治疗策略

  17. 改变生活方式是降低血脂异常患者心血管剩留风险的重要第一步改变生活方式是降低血脂异常患者心血管剩留风险的重要第一步 • 饮食 • 随机对照试验显示，Ω-6和Ω-3脂肪酸能改善心血管疾病风险因素、降低心血管事件发生。1-6 • 即使是没有减重的肥胖患者，健康的饮食也能极大改善血脂异常和高血压。7 • 运动 • 流行病学研究表明：运动能降低50%的心血管疾病和2型糖尿病风险。8,9 • 糖尿病患者中，增加运动量可减少相关的死亡率。10 • 即使无体重减轻，定期规律运动也能改善胰岛素敏感性和血糖控制，并对脂蛋白谱有广泛益处，包括HDL-C、总胆固醇/HDL-C比值和TG。11-14 • 一项大型研究（42847名年龄在40-75岁基线无心血管疾病的男性）表明：他汀类治疗的男性中，改善生活方式可预防68%的冠脉事件。15

  18. 指南加强了对控制致动脉粥样硬化性血脂异常重要性的认识指南加强了对控制致动脉粥样硬化性血脂异常重要性的认识 2004 ATP III NECP 所有患者 在高TG/低HDL时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。 2005 2004 2005 IDF 2型糖尿病 当LDL-C被尽可能控制在理想水平后，血清甘油三酯>2.3mmol/l(>200mg/dl)时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。 2007 ESC/EASD 2型糖尿病 用他汀类药物已达LDL-C控制目标，但仍伴有甘油三酯>2mmol/L(177mg/dL), 可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。 2008 ADA 2型糖尿病 TG<150mg/dl(1.7mmol/l)，HDL-C男性>40mg/dl(1.0mmol/l)、女性>50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。 他汀类药物和贝特类药物 ，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂水平均有效。 2008 2007 2008NICE 2型糖尿病 尽管关注了其他原因，若持续存在TG>4.5mmol/l(400mg/dl)，应予贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。 高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。

  19. 中国指南-针对致动脉粥样硬化性血脂异常 • 2007中国成人血脂治疗指南- 2型糖尿病 • LDL-C作为首要治疗目标。 • 高甘油三酯血症作为治疗目标:TG在150－199mg/dl时，非药物治疗; TG>200mg/dl即可应用药物治疗，可应用贝特类药物。降低TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛β细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化。在TG>=5.65mmol/L(500mg/dl)者易发生急性胰腺炎危急生命， 应首先考虑使用贝特类药物迅速降低TG水平。 • 低HDL血症作为治疗目标: VA－HIT研究证明，对于HDL－C低、LDL－C不甚高的患者，给予贝特类药物治疗有益，对此类患者推荐用贝特类药物。 中国成人血脂指南2007 2型糖尿病治疗指南2007-脂代谢异常 2型糖尿病患者常见的血脂异常是甘油三酯增高及高密度脂蛋白胆固醇降低。 降低LDL-C为首要目标。一旦LDL-C达到目标，如果TG>1.5mmol/L或HDL-C低于1.1mmol/L，可考虑使用贝特类降脂药。如果甘油三酯浓度超过4.5mmol/L，就必须首先使用降低甘油三酯的治疗，以避免发生胰腺炎。 中国2型糖尿病指南 2007

  20. 贝特类药物（PPAR-α激动剂）能改善脂质指标 1.Gross B, Staels B. Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-710 2.Duez H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-91 3.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-9 4.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-73 5.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-7 6.Helly et al. Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8 • 对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用 • 降低TG：30-50% 1,2 • 增加HDL-C：5-15% 1,2 • 对其他脂质指标的作用 • 降低ApoCIII：17-35% 3,4 • 降低LDL-C：17-22% 5,6 (单药治疗) 至 31%（和他汀类联合）7

  21. 他汀和贝特的调脂叠加作用 他汀 贝特 降低LDL 降低富含甘油三酯的脂蛋白 升高HDL 降低餐后血脂 改善LDL大小的特性 预防脂蛋白氧化 +++ + + +  ++ + +++ ++ ++ ++ ＋ Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78

  22. 辛伐他汀 20mg 阿托伐他汀 辛伐他汀 20mg ＋非诺贝特 160mg 阿托伐他汀＋非诺贝特 他汀类＋非诺贝特的临床试验：对脂质的作用 +19 与基线比较变化％ +10 辛伐他汀＋非诺贝特 (SAFARI 试验) 混合型高脂血症患者 (n=618) -20 -26 -31 -43 S.M. Grundy et al., Am. J. Cardiol., 95: 462-468, 2005 +22 阿托伐他汀＋非诺贝特 混合型高脂血症和糖尿病患者 (n=120) +9 与基线比较变化％ -30 -50 -40 -46 Athyros et al. Diab. Care 25:1198-1202, 2002

  23. 联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国） • 目的 ：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症 的临床疗效及安全性。 • 方法 ：共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入 辛伐他汀组（10 mg/d，n=72） 非诺贝特组（200 mg/d，n=68） 联合治疗组： （辛伐他汀10mg/d+非诺贝特 200mg/d，n=81） 疗程均为6个月 中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期

  24. 联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）－结果联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）－结果 LDL-C TC HDL-C TG 辛伐他汀组 10mg(n = 72) 非诺贝特组 200mg (n = 68) 非诺贝特 200mg＋辛伐他汀 10mg(n = 81) • 联合治疗组不良反应的发生率 • 和单药治疗组相比 • 无明显统计学差异 （P值均大于0.05） 6个月水平的变化百分比（%） * p < 0.001 与安慰剂比较 -56 中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期

  25. 他汀和非诺贝特联合应用的安全性

  26. 吉非罗齐与非诺贝特相关横纹肌溶解发生率的比较吉非罗齐与非诺贝特相关横纹肌溶解发生率的比较 70 60 50 40 30 20 10 0 OR 10.84 (95% CI 8.44 to 13.95) 59.6 p < 0.0000001 每百万患者的横纹肌溶解报告 5.5 吉非罗齐 非诺贝特 Alsheikh-Ali et al. Am J Cardiol 2004;94:935-8

  27. 非诺贝特和他汀通过不同的通路代谢 Davidson MH. Expert Opin Drug Saf 2006;5(1):145-56.

  28. 他汀-贝特联合治疗: 药代动力学相互作用 Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9.Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72:685-91.Davidson et al. Am J Cardiol 2002;90 (suppl):50K-60K. Prueksaritanont et al. Drug Metab Dispos 2002;30:1280-7.Martin et al. Clin Ther 2003; 25: 459-71.

  29. 控制糖尿病心血管危险行动Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes (ACCORD) • 方法 • 血糖控制随机分组 (HbA1C, N = 10000) • 常规治疗: 目标 8.0% • 强化治疗: 目标 6.0% • LDL控制随机分组 (N = 5800), ACCORD研究中唯一设盲的分支: • 辛伐他汀20-40mg*＋安慰剂 • 辛伐他汀20-40mg* ＋非诺贝特160mg强化治疗 • 高血压控制随机分组 (N = 4200) • 常规治疗: 目标 SPB < 130 mmHg • 强化治疗: 目标 SPB < 120 mmHg • 一级终点:主要 CV事件(CV死亡,非致死MI,非致死中风) 强化降糖支已于2008年初终止 他汀联合非诺贝特降低心血管事件优于他汀单药治疗? * According to patient’s LDL-c level and CVD history.

  30. 长期联合治疗的耐受性良好 随访5年后，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗的不良事件发生率及类型均与辛伐他汀单一治疗相似 与单一治疗相比，联合治疗的肌炎或横纹肌溶解症的发生率未增加 (两组各有4例) 没有发现新的或意外的安全问题 ACCORD Lipid 事件数量 (%) CK: 肌酸激酶 ULN: 正常上限 ALT: 谷丙转氨酶 ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.

  31. FIELD研究安全性: 同时服用他汀患者的实验室参数 FIELD研究也验证了非诺贝特和他汀合用的安全性：与他汀合用的病例中均未出现横纹肌溶解

  32. 他汀类与贝特类合用注意事项（一） • 采用最低有效剂量 • 分开服药时间，晨起服贝特，晚间服他汀 • 尽量避免相互作用药物同时使用 • 教育患者认识肌病的症状 • 如有肌肉症状，并CK＞正常上限5倍应停药。

  33. 他汀类与贝特类合用注意事项（二） • 避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（Cr>2.0mg/dL) • 避免再同时合用以下药物 • 环孢霉素 • 依曲康唑，酮康唑 • 红霉素，克拉霉素 • 蛋白酶抑制剂 • 胺碘酮、维拉帕米 • 避免用于>80岁老年人，特别是女性 • 不与吉非罗齐合用

  34. 小 结 他汀不能完全解决冠心病剩留大血管事件风险；对微血管合并症无作用，特别是在代谢综合征或糖尿病患者中 高TG和低HDL-C是大血管剩留风险，微血管合并症的重要因素 指南加强了对血脂异常管理重要认识 谨慎地他汀类联合非诺贝特治疗可能是降低剩留大血管事件风险，减少微血管合并症的策略之一 ACCORD研究结果为他汀类联合非诺贝特应用提供重要信息

  35. 谢 谢!

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