SUPRARENALA

1. SUPRARENALA • BARATOLOMEO EUSTACCHIO 1563 : prima descriere • THOMAS ADDISON 1849: insuficienta suprarenala • BROWN SEQUARD 1856: suprarenalectomia totala bilaterala este incompatibila cu viata • HARVEY CUSHING 1932: atribuie sindromul care-i poarta numele “bazofilismului hipofizar” • HANS SELYE 1946: utilizeaza termenii de glucocorticoizi si mineralocorticoizi • ACTH a fost purificat in 1943, i s-a identificat structura in 1956 iar din 1970 se stie ca provine din clivajul POMC • EDWARD KENDALL si TADEUS REICHSTEIN 1934 au purificat primul corticosteroid: corticosteronul si ulterior au purificat multi altii • HENCH PHILIP 1949 s a adminstrat pentru prima oara un corticosteroid in artrita reumatoida • aldosteronul a fost identificat in 1950 • CRH este identificat ca structura in 1981

2. SUPRARENALA • CORTICOSUPRARENALA: saptaminile V-VI: • celule care provin din creasta genitala vor da nastere celulelor steroidogenetice care vor popula corticosuprarenala si gonadele ( SF- 1, DAX) • MEDULOSUPRARENALA: origine neuroectodermica • Suprarenala fetala este formata din trei zone • “definitiva” subcapsulara (mineralocorticoizi) • de tranzitie ( glucocorticoizi) • fetala ( androgeni) care reprezinta volumul maxim si este sursa de DHEA-S fetal care prin conversie placentara formeaza estrogeni • suprarenala fetala este de 2 ori mai mare decit cea de la adult • zona glomerulosa si fasciculata sunt definite la 3 ani, iar zona reticularis la 15 ani

3. ANATOMIE

4. HISTOLOGIE • ZONA GLOMERULATA • ZONA FASCICULATA • ZONA RETICULATA

5. BIOSINTEZA DE STEROIZI IN SUPRARENALA

6. COLESTEROLUL – PRECURSOR DE STEROIZI

7. COLESTEROLUL – PRECURSOR DE STEROIZI NADP+ NADPH adrenodoxina AD Red e- Adx SCP2 Adx+ Adx- colesterol Adx- P450scc e- pregnenolon

8. BIOSINTEZA DE STEROIZI IN SUPRARENALA

9. BIOSINTEZA DE STEROIZI IN SUPRARENALA

11. ENZIME IMPLICATE IN STEROIDOGENEZA

12. ENZIME IMPLICATE IN STEROIDOGENEZA

13. ENZIME IMPLICATE IN STEROIDOGENEZA

14. CIRCULATIA PLASMATICA A STEROIZILOR SUPRARENALI

15. ROLUL PROTEINELOR DE LEGARE PLASMATICA • Rezervor pentru sechestarea steroizilor care sunt astfel protejati de degradarea metabolica si sunt pastrati in stare metabolica inacitiva pentru a deveni apoi accesibili tesuturilor prin disocierea de transportori • Cind steroizii sunt consumati de celulele tinta trasnportorii disociaza si elibereaza noi cantitati de steroizi iemdiat accesibili • Steroizii legati de albumine sunt mai rapid accesibili decit cei legati de globuline • Proteinele de legatura constituie o posiblitate de tampon de protectie a receptorilor fata de variatiile episodice care caracterizeaza eliberarea acestora din suprarenala • Proteinele de legatura asigura o distributie uniforma si un acces uniform al steroizilor catre tesuturi • CBG numai legata de cortizol se leaga de neutrofile si faciliteaza eliberarea cortizolul la nivelul sediilor de inflamatie • Variatiile proteinelor de legare (sarcina, CO, afectiuni hepatice) modifica nivelul hormonilor totali dar nu cel al hormonilor liberi

16. METABOLIZAREA STEROIZILOR SUPRARENALI FICAT CORTIZOL RINICHI CORTIZOL DIHIDROCORTIZOL TETRAHIDROCORTIZOL CORTIZOL CORTIZON DIHIDROCORTIZON TETRAHIDROCORTIZON 3 HDH 11 HDH CORTIZOL LIBER URINAR CORTOL CORTOLON GLICURONID TRANSFERAZA URINA 17 OH-CS GLICURONOCONJUGATI

20. RECEPTORUL DE STEROIZI 1 2 NH2 COOH Domeniu de transactivare – regleaza activitatea de transcriptie a ADN Domeniu de leagre la ADN – faciliteaza localizarea nucleara, dimerizarea receptorului si activarea transcriptiei Domeniu de leagre a steroidului care are si actiuni de localizare nucleara, dimerizare Zona din domeniul de legare a ligandului care interactioneaza cu proteinele “chaperone” de tipul heat shock proteine si contine deasemeni potential de stimulare a fenomenului de transactivare

21. RECEPTORUL DE STEROIZI • Legarea ligandului cu eliberarea proteinei “chaperone” • dimerizare • fosforilarea receptorului • localizarea intranucleara si legarea la ADN – degete de zinc • legarea la ADN se face in vecinatatea genelor care vor fi activate intr-o zona denumita HRE – hormone responsive element • transactivare exercitata de catre regiuni ale receptorului NH2 si COOH terminale • transcriptia unor gene care codifica anumite proteine sau enzime care reprezinta raspunsul programat al celulei tinta la steroid- ARN polimeraza II

24. RECEPTORII DE STEROIZI

25. GLUCOCORTICOIZII - ACTIUNI

26. GLUCOCORTICOIZII - ACTIUNI

27. GLUCOCORTICOIZII - ACTIUNI

28. GLUCOCORTICOIZII - ACTIUNI

30. CONTROLUL SECRETIEI DE GLUCOCORTICOIZI • CRH– 41 AA si provine din clivarea pre-pro CRH cu 192 AA • neuronii secretori de CRH sunt situati in regiunea parvocelulara a nucleului paraventricular si se proiecteaza in zona eminentei mediane • zone centrale in care s-a identificat CRH: talamus, cortex, cerebel, maduva unde functioneaza ca neurotransmitator • Alte zone: stomac, pancreas, placenta, CSR, MSR cu functii neelucidate • CRH moduleaza la nivel cerebral raspunsul la stress: eliberarea de NE,E, glucagon • CRH inhiba GH, Gn, secretia gastrica acida, si alimentarea. • CRH are efect excitator asupra SNC • CRH este scazut la subiectii cu Alzheimer si boala Huntington • CRH prin cAMP si ADH (VP) prin PI3 –DAG – PK C stimuleaza concomitent ACTH • CRH stimuleaza secretia de fond a ACTH • Efectul de feed-back negativ al cortizolului se exercita asupra secretiei de CRH in special si mai putin asupra secretiei de ADH (VP) • CRH este stimulat de NE si E prin sistemul adenilat ciclaza si proteinkinaza C • acetilcolina, dopamina, serotonina, interleukina 1 stimuleaza CRH • GABA inhiba CRH, iar ACTH inhiba deasemeni prin feed-back scurt CRH • ADH stimuleaza secretie de ACTH la stress

32. CONTROLUL SECRETIEI DE GLUCOCORTICOIZI ACTH Glicopeptid N -terminal semnal  LPH  MSH MSH endorfina 3 MSH  LPH CLIP POMC – clivat in diferite fragmente  MSH, cel mai activ face parte din ACTH

33. CONTROLUL SECRETIEI DE GLUCOCORTICOIZI- RECEPTORUL DE ACTH si MSH

37. CONTROLUL SECRETIEI DE GLUCOCORTICOIZI- RECEPTORUL DE ACTH si MSH ACTH • ACTH stimuleaza cAMP • cAMP fosforileaza CREB ( cAMP response element binding protein) • CREB se leaga de CRE – cAMP response element situat in zona promoter a gene activate • SF-1 este un alt element de tip CRE care se leaga de promotorul genelor activabile de ACTH • ASP (adrenal specific protein) secventa specifica suprarenalei care raspunde la cAMP situata in zona promotor a CYP 21 • ACTH stimuleaza cresterea SR prin acivarea protooncogenei c-fos cAMP CREB CRE STEROIDOGENEZA

38. ACTH – EFECTE • Actiune acuta: cresterea nivelului cortizolului, a aldosteronului si androgenilor • Actiune cronica: • stimularea cresterii suprarenalei si a activitatii enximelor implicate in steroidogeneza • stimuleaza captarea si metabolismul LDL, acumularea receptorilor de LDL, HMG-Co, colesterol esteraza, si sistemul adrenodoxin/reductaza • ACTH si MSH au efecte de mediatori in SNC (afecteaza comportamentul de invatare) • ACTH are efecte opiacei in conditii experimentale • ACTH are actiune lipolitica • MSH inhiba apetitul

39. ACTH CARACTERISTICI ALE SECRETIEI DETERMINATE DE CRH • Neuronii secretori de CRH au o activitate ritmica intrinseca • ritmul nictemeral: lumina /intuneric se stabileste intre 3-8 ani functie expunerea la lumina si implica secretii de CRH-ACTH-Cortizol initial intre 3-4 dimineata cu maxim intre 6-8 dimineata • - Ritmul nictemeral poate fi modficat de stress mai ales intens • - stressul prelungit altereaza ritmul • - depresia endogena anuleaza ritmul, cu nivel oermanent crescut de CRH-ACTH • - ciprohepatadina inhiba ritmul CRH-ACTH • ritmul generat de alimentatie este important la animale: CRH-ACTH – Cortizolul cresc ininate de mese • secretia de stress • feeb back negativ exercitat de cortizol asupra CRH-ACTH initial asupra eliberarii si dupa un timp asupra sintezei POMC. Se manifesta in cadrul tratamentului prelungit cu glucocorticoizi

44. ROLUL SI CONTROLUL ANDROGENILOR SUPRARENALI ACTH stimuleaza in mod normal biosinteza de androgeni suprarenali ADRENARHA: cresterea DHEA-S la virsta de 8 ani anticipeaza pubertatea si este independenta de gonadotropi, ACTH sau AVP AASH – CASH hormon hipofizar specific secretat inainte de declansarea pubertatii Maturarea anumitor sisteme enzimatice implicate in biosinteza de androgeni

45. PATOLOGIA RECEPTORULUI DE ACTH • DEFICITUL FAMILIAL DE GLUCOCORTICOIZI (1959) • atrofia completa a zonei glomerulate si reticulate • insuficienta suprarenala de glucocorticoizi si androgeni cu prezervarea aldosteronului • tratamentul exclusiv cu cortizol • este determina de mutatia recesiva a genei pentru ACTH-R sau de alte mutatii afectind un grup de gene ( o noua mutatie determina un sindrom similar dar fara talie excesiv de inalta care este intilnita in sindromul determinat de mutatia genei ACTH-R • SINDROMUL TRIPLU A (Algrove 1978) • insuficieta suprarenala – achalasia cardiei – alacrima • deteriorare neurologica si disfunctie autonimica • TUMORILE CSR • in hiperplazia nodulara SR apare o hiperexpresie a genei ACTH-R dupa stimularea prelungita a acestuia prin ACTH, cu autonomizarea secretiei de cortizol • In BOALA ADDISON autoimuna unul dintre antigenii implicati ar putea fi ACTH-R ( serul bolnavilor cu b.Addison autoimuna impiedica stimularea celulelor SR prin ACTH exogen

46. ROLUL SI CONTROLUL MINERALOCORTICOIZILOR • ALDOSTERONUL • creste permeabilitatea celulara pentru Na prin cresterea numarului de canale apicale de Na si a conducatantei acestora • stimuleaza generarea de ATP la nivel mitocondrial funizind energie pentru pompa Na+ / K+ ATP-aza • stimuleaza activitatea pompei Na+/ K+ • stimuleaza independet de schimbul na/K excretia de K actionind asupra unei pompe independente de K sau asupra permeabilitatii membranei luminale pentru K+ • stimuleaza eliminarea ionului de H+ • sedii de actiune: • rinichi: efectul depinde de cantitatea de Na+ filtrata si in hiperaldosteronismul primar intervine “fenomenul de scapare” care nu se manifesta in hiperaldo secundar • - efectul de eliminare a Kdepinde de cantitatea de Na filtrata nu are fenomen de scapare • - aldosteronul creste eliminarea de Ca • - aldosternul nu actioneaza direct asupra reninei ci creste fluidul extracelular si fluxul plasmatic renal inhibind renina • - alte sedii: glandele salivare, intestinul subtire, colonul, glandele sudoripare

48. ROLUL SI CONTROLUL MINERALOCORTICOIZILOR RENINA: enzima proteolitica produsa de aparatul juxtaglomerular clivata din prorenina cu 380 AA in renina cu 340 AA se mai produce in zona glomerulosa actionind paracrin pentru stimularea expresiei genelor care codifica P450 11AS si P450 11 Factori care cresc sinteza de renina: depletia Na, hipotensiunea, ortostatismul, vasodilatatoarele, kalicreina, opiaceele,  stimularea Renina scindeaza angiotensiogenul (substratul reninei) preteina glicozilata eliberind angiotensina 1 cu 10 AA Enzima de conversie se gaseste in plamini si vase si converteste angiotesnina 1 in Angiotesina 2 cu 8 AA stimuleaza steroidogeneza in zona glomerulosa prin IP3 Ionul de K+ stimuleaza direct sinteza de aldosteron prin depolarizarea membranelor celulare si facilitarea intrarii Ca in celule si inhiba renina Inhibitorii enzimei de conversie sunt analogi ai substratului enzimei de conversie – angiotensina 1