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2. INDICE. PAGINA1. Titulo IV-12. Introduccin IV- 3Definicin y objetivos IV- 4Bases tericas de BCS IV- 10Factores gastrointestinales IV- 173. Aplicacin regulatoria de BCS: IND/NDA IV- 194. Aplicacin regulatoria de BCS: Productos genrico
E N D
1. 1 MODULO IISECCION IVSistema de Clasificacin Biofarmacutica
2. 2 INDICE PAGINA
1. Titulo IV-1
2. Introduccin IV- 3
Definicin y objetivos IV- 4
Bases tericas de BCS IV- 10
Factores gastrointestinales IV- 17
3. Aplicacin regulatoria de BCS: IND/NDA IV- 19
4. Aplicacin regulatoria de BCS: Productos genricos IV- 32
5. Metodologa: IV- 37
Solubilidad IV- 38
Disolucin IV- 44
Permeabilidad IV- 63
6. Consideraciones adicionales en la peticin de exenciones IV- 94
7. Ejemplos de frmacos clasificadas bajo BCS IV- 101
8. Casos:
Productos nuevos IV- 108
Productos genricos IV- 122
Determinacin de la permeabilidad usando mtodos in-vitro IV- 148
9. Bibliografa IV- 170
3. 3
1. Definicin y objetivos
2. Antecedentes
3. Aplicaciones de BCS
4. Bases tericas
Primera ley de Fick
Parmetros que controlan la absorcin
Nmero de absorcin
Nmero de dosis
Nmero de disolucin
5. Factores gastrointestinales a considerar
6. Conclusiones
AGENDA: INTRODUCCION
4. 4
5. 5
6. 6
7. 7 BCS: marco para la clasificacin de frmacos. Clase I: Solubilidad alta (SA)- permeabilidad alta (PA).
Clase II: Solubilidad baja (SB) - permeabilidad alta.
Clase III: Solubilidad alta - permeabilidad baja (PB).
Clase IV: Solubilidad baja - permeabilidad baja.
8. 8
9. 9
10. 10 BCS: BASES TEORICAS
11. 11 Primera ley de Fick: absorcin
12. 12
13. 13 Parmetros clave que controlan la absorcin Fraccin de la dosis absorbida
Parmetros unidimensionales
Num. de absorcin, An Num. de dosis, Do, Num. de disolucin, Dn
Fraccin de la dosis absorbida estimada
14. 14 Numero de Absorcin, An Parmetro fisiolgico el cual puede ser obtenido a travs de la experimentacin (animales, humanos)
15. 15
16. 16
17. 17
18. 18 Conclusiones Nuevo BE paradigma
Reduccin de estudios in vivo innecesarios
Aumenta la calidad del producto
Basado en principios cientficos
19. 19 APLICACION REGULATORIA DE BCS: INDs/NDAs
20. 20 AGENDA
21. 21 I. Exensiones en la etapa de IND y NDA La caracterizacin de Biodisponibilidad (BD) (o su exencin) es requerida en NDAs. BCS no es aplicable en este caso.
BCS es aplicable para eximir los estudios in vivo de BE, p. ej. cuando se compara la BE de una formulacin usada en un estudio clnico clave y la formulacin para ser lanzada al mercado.
El frmaco debe ser clase BCS 1, el producto farmacutico debe disolverse rpidamente y adems, los productos de prueba y referencia deben ser equivalentes farmacuticos.
22. 22 II. Informacin requerida en la peticin de una exencin
23. 23 A. Datos que sustenten solubilidad alta
24. 24 B. Datos que sustenten permeabilidad alta
25. 25 B. Datos que sustenten una permeabilidad alta, cont.
26. 26 2. Mtodos directos para determinar la permeabilidad:, cont.
27. 27 2. Mtodos directos para determinar la permeabilidad:, cont.
28. 28 C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar
29. 29 C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar, cont.
30. 30 C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar, cont.
31. 31 D. Informacin adicional
32. 32 APLICACION REGULATORIA DE BCS:PRODUCTOS GENERICOS (ANDAs)
33. 33 AGENDA Criterio actual aplicado a los productos de liberacin inmediata.
Criterio nuevo bajo BCS
Criterios a considerar en la exencin
34. 34 Criterio actual aplicado a los productos de liberacin inmediata RLD -- Libro naranja
Dosis nica y dosis mltiple
Estudio In Vivo en ayunas para la potencia ms alta.
Formulaciones con diferentes potencias deben ser proporcionales.
Si hay ms de 4 potencias formulabas-otro estudio In Vivo.
35. 35 Criterio nuevo bajo BCS Como es que los patrocinadores de productos genricos enviaran la informacin requerida por BCS?
Disponibilidad de los datos BCS
Informacin presente en la etiqueta de una NDA
Literatura
Si no, patrocinadores de genricos debern obtener y enviar:
Informacin referente a la solubilidad y permeabilidad del frmaco.
Informacin referente a la disolucin de RLT y el producto de prueba.
Informacin referente a los vehculos
36. 36 Exencin de los estudios in vivo Si ambos productos (de prueba y de referencia) pertenecen a la clase I y adems tienen una disolucin alta.
Se negara si la disolucin de ambos productos no es rpida y comparable.
37. 37 METODOLOGIA
38. 38 SOLUBILIDAD
39. 39 AGENDA Definicin
Generalidades
Mtodos y Anlisis
Contenido del reporte
40. 40 Solubilidad es definida en trminos del grado de solubilidad de la dosis ms alta del frmaco en 250 ml de medio acuoso en el rango de pH 1.0 - 7.5.
Un frmaco se considera altamente soluble si el volumen del medio acuoso es <250 mL.
41. 41 Procedimientos Determinacin de la solubilidad en equilibrio del frmaco en un medio acuoso en condiciones fisiolgicas. - pH 1.0 - 7.5.
pH = pKa;
pH = pKa +1;
pH = pKa - 1;
pH = 1
pH = 7.5.
Tres determinaciones bajo cada condicin a 37+10.
42. 42 Mtodos y anlisis Mtodo
Mtodo de agitacin del matraz
Mtodo de la titulacin (cido/base)
Anlisis
Ensayo de validacin que indique la estabilidad del frmaco
43. 43 Reporte Mtodo usado para determinar la solubilidad
Composicin del Buffer.
Mtodo analtico.
Propiedades fsico-qumicas del frmaco (estructura, peso molecular, pKa, naturaleza del frmaco-cido, base, anfoterico, neutro, etc).
Solubilidad mg/ml (promedio, % cv) en funcin del pH.
Volumen requerido para disolver la dosis ms alta en cada medio.
Representacin grfica del perfil de solubilidad en funcin del pH.
44. 44 DISOLUCION
45. 45 AGENDA Definicin
Factores que determinan el grado de disolucin
Mtodos in-vitro para determinar disolucin
Aplicacin de los mtodos
Requisitos para las exenciones en trminos de las pruebas de disolucin
Definicin del Factor f2
Calculo de f2
Controversias de los estudios de disolucin in vitro
46. 46
47. 47 Factores que determinan el grado de disolucin Frmaco
Formulacin
Metodologa de disolucin
Aparato de prueba
agitacin
Medio de disolucin
Intervalo de muestreo
48. 48
49. 49 Aplicacin de los mtodos de disolucin Mtodo de canastilla - Cpsulas- Productos que tienden a flotar- Tabletas que tienden a formar un cono durante la desintegracin
Mtodo de paleta - Tabletas- Cpsulas con una hlice
Cpsulas de gelatina dura/suave: Prueba de rasgado con enzimas (Tier 2 testing with enzyme)
50. 50 Exensiones para Clase 1 productos farmacuticos (HS y HP) con disolucin rpida Prueba de disolucin en 12 unidades (cpsulas o tabletas) con intervalos de muestreo apropiados para generar perfiles de disolucin, p.ej., 10, 15, 20 y 30 minutos.
Comparar los perfiles de disolucin de los productos de prueba y de referencia usando el factor de similitud, f2.
Usar los datos promedio para calcular f2. CV debe ser < 20% a el primer punto de muestreo y < 10 % a otros puntos.
51. 51 Exenciones para Clase 1 productos farmacuticos (HS y HP) con disolucin rpida, cont. Solo un punto de muestreo es necesario si ms del 85% del frmaco es disuelto.
Dos perfiles (prueba y referencia) son considerados similares cuando f2 es ? 50 en los 3 medios de prueba considerados.
Cuando la disolucin es > 85 % en < 15 minutos, los perfiles de comparacin no son necesarios.
Ref: VP Shah, Y Tsong, P Sathe and JP Liu. In vitro disolucin profile comparison - statistics and analysis of similarity factor, f2. Pharm Res., 15: 889-896, 1999.
52. 52 Comparacin de los perfiles de disolucin, Factor, f2 El factor de similitud, f2, es una transformacin logartmica del reciproco de la raz cuadrada de la suma del error cuadratico.
Es una medida de la similitud en el porcentaje de disolucin entre 2 curvas
53. 53 Comparacin del perfil de disolucin Factor de similitud, f2 - Clculos
54. 54 Comparacin de los perfiles de disolucin
55. 55
56. 56 Comparacin de los perfiles de disolucin - factor de similitud, f2 Un valor de ? 50 indica que 2 perfiles son similares
Esta es un manera segura para aceptar la similitud entre dos perfiles
Que hacer cuando f2< 50?
Rechazar similitud o
Revisar informacin adicional antes de alcanzar una conclusin
57. 57
58. 58
59. 59
60. 60
61. 61
62. 62
63. 63
64. 64 PERMEABILIDAD
65. 65 AGENDA Definicin
Resumen de los mtodos para determinar la permeabilidad
Definicin del transporte pasivo
Descripcin de los mtodos animales y de medios celulares
Demostracin de la disponibilidad del mtodo
El uso de estndares internos
Mecanismos de flujo
Datos que sustenten la clasificacin perteneciente a permeabilidad alta
66. 66 PERMEABILIDAD Un frmaco es considerado ALTAMENTE SOLUBLE cuando el grado de absorcin en humanos es ms del 90% de la dosis administrada
67. 67
68. 68 METODOS PARA DETERMINAR LA PERMEABILIDAD: EL USO DE ANIMALES Y MEDIOS CELULARES
69. 69 Mtodos para determinar la permeabilidad Estudios en humanos
estudios de balance de masas
estudios de biodisponibilidad absoluta
Estudios en animales
perfusin intestinal in vivo
perfusin intestinal in situ
Mtodos in vitro
extraccin de tejido humano o animal
monocapas de clulas epiteliales
70. 70 El uso de segmentos de intestino y de medios celulares
71. 71 Transporte pasivo en BCS Estudios in vivo en humanos:
Farmacocintica lineal entre la dosis y la biodisponibilidad
Modelos in vivo o in situ:
Falta de dependencia de la permeabilidad medida en un modelo animal en la concentracin inicial del frmaco en el fluido de perfusin.
Modelos in vitro:
Falta de dependencia de la permeabilidad medida en la concentracin inicial del frmaco en el fluido donador y la direccin del transporte.
72. 72 TRANSPORTE PASIV0 Efecto de la concentracin Efecto de la direccin del transporte
73. 73 METODOS DE PERFUSION INTESTINAL EN ANIMALES Conducido en animales pequeos (p. ej. ratas, conejos).
Segmento del intestino es canulado y la solucin del frmaco es perfundida.
La permeabilidad in situ es calculada cuando la concentracin del frmaco es analizada en el fluido colectado despus de la perfusin.
Se recomienda usar un marcador (permeabilidad cero) para determinar la influencia del transporte del agua en el intestino.
74. 74 IN VITRO TISSUE FLUX CHAMBERS Segmentos de intestino aislado que han sido abiertos para formar sabanas de tejido.
Montados en cmaras de difusin (p. ej. ssing) con buffers oxigenados.
Frmaco es adicionado a la cmara donadora y su aparicin es medida en la cmara receptora en funcin del tiempo.
El flujo a travs del tejido es definido como la velocidad de acumulacin normalizada en funcin del rea.
Puede evaluar direcciones de transporte
75. 75 METODOS IN VITRO DE TEJIDOS SECCIONADOS Sacos de tejido invertido
intestino invertido sobre un tubo y dividido en sacos de 2-4 cm
viabilidad es mantenida usando agares oxigenados
La cantidad de frmaco transportada dentro del saco es medida
Sacos de tejido intestinal segmentado
segmentos de varias regiones del intestino son divididas en sacos
los segmentos son mantenidos en medio oxigenado
la cantidad de frmaco transportada dentro del matraz es medida (measure amount of drug transported into vessel)
76. 76 UTILIZACION DE MEDIOS CELULARES Clulas crecen y se diferencian hasta alcanzar confluencia en insertos de filtros microporos imitando la barrera biolgica y fsica de la mucosa intestinal .
Separacin de fluidos (cmara donadora, receptora) en el lado del pice o lado basolateral del filtro ensamblado .
Se puede evaluar la direccin del transporte.
Sistemas altamente variables, no hay valores absolutos para categorizar frmacos de permeabilidad alta o baja.
Tipos de clulas: Caco-2, HT29, TC7, HT29-18C1, T84, MDCK.
77. 77 APARATOS A UTILIZAR EN LOS MEDIOS CELULARES
78. 78 Que tan apropiado es el modelo? Establecer con frmacos modelo un orden jerrquico entre los valores de permeabilidad experimental y el grado de absorcin en humanos. La relacin debe ser capaz de diferenciar entre frmacos de permeabilidad alta o baja .
Debido a la variabilidad, usar un numero suficiente de animales, usar muestras de tejido o monocapas de clulas para cada frmaco a evaluar (p.ej., n=6).
79. 79 FARMACOS MODELO Para estudios de perfusin animal in vivo o mtodos de medios celulares o de tejidos in vitro, 20 frmacos modelo son recomendados con la finalidad de establecer la disponibilidad del modelo.
Los frmacos modelo deben ser representativos de un amplio rango de la absorcin intestinal in vivo en humanos
Permeabilidad ALTA (<50%)
Permeabilidad MODERADA (50-89%)
Permeabilidad ALTA (?90%)
80. 80 USO DE LOS METODOS DE PERMEABILIDAD Una vez demostrada la disponibilidad del mtodo y manteniendo el mismo protocolo, usar un mtodo para clasificar la permeabilidad del frmaco.
Si es necesario demostrar la presencia de transporte pasivo en el frmaco en consideracin:
Evaluar el frmaco prueba a diferentes concentraciones (p.ej., 0.01?, 0.1? y? la dosis mas alta disuelta en 250 mL), y/o
Medir la permeabilidad bi-direcciones del frmaco de prueba (p. ej. , AP-a-BL vs. BL-a-AP)
81. 81 ESTANDARES INTERNOS Y MARCADORES Usar frmacos modelo con permeabilidad alta y baja como estndares internos (SI) cuando se evale el frmaco de prueba.
Evaluar el frmaco de prueba conjuntamente con el SI y el marcador.
Alternativamente, evaluar SI y marcador en los mismos animales, tejidos y monocapas despus de los experimentos con el frmaco prueba.
82. 82 ELECCION DE LOS ESTANDARES INTERNOS Compatibilidad con el frmaco prueba.
Ausencia de interacciones fsicas, qumicas o de permeacin significativas
Caractersticas de los estndares:
Transportados a travs de difusin pasiva
No metabolismo en clulas o tejidos
Ausencia de toxicidad celular
Absorcin in vivo conocida en humanos
No ser un substrato para mecanismos(s) de transporte conocido(s)
83. 83 ESTANDARES INTERNOS EN LOS EXPERIMENTOS Para clasificar una substancia y para monitorear la presencia de variaciones experimentales se recomienda usar lo siguiente con la substancia:
Estandar interno (SI) con permeabilidad alta (HP-IS)
SI con permeabilidad baja (LP-IS)
Permeabilidad cero o usar un marcador fluido
Los valores de permeabilidad del SI no deben de variar significativamente entre las dos pruebas, incluyendo aquellos conducidos para determinar la disponibilidad del mtodo.
84. 84 ASIGNACION DEL TIPO DE CLASE DE PERMEABILIDAD Seleccionar un SI-HP con una permeabilidad cercana al lmite de la clase baja/alta (low/high class boundary).
Una substancia es altamente permeable cuando su permeabilidad es igual o ms alta que SI-HP.
Si Papp del frmaco prueba ? Papp HP-SI
Frmaco prueba ? HP
Si Papp frmaco prueba? Papp HP-SI
Frmaco prueba ? LP
85. 85 MECANISMOS DE FLUJO La baja o la falta de expresin de transportadores de flujo en modelos de permeabilidad puede conducir a una clasificacin errnea de un frmaco sujeto a flujo.
La expresin de transportadores conocidos en modelos de permeabilidad selectos debe ser caracterizada.
86. 86 CARACTERIZACION DE LOS MECANISMOS DE FLUJO La expresin de transportadores de flujo conocidos en sistemas de estudio seleccionado deben ser caracterizados.
Flujo revelado a travs de una alta velocidad de permeabilidad del substrato en la direccin BL-a-AP comparada con la direccin AP-a-BL.
Por ejemplo, ciclosporina A, vinblastina y rodamina 123 pueden ser usadas como substratos para demostrar la presencia de la bomba gp-P
87. 87 PERMEABILIDAD DE SUBSTRATOS DE TRANSPORTE O FLUJO (EFFLUX SUBSTRATES)
88. 88 INFORMACION SOBRE PERMEABILIDAD ALTA: DISPONIBILIDAD DEL METODO Descripcin del mtodo de estudio
Criterio para seleccionar lnea celular epitelial o animal
Concentracin (es) inicial del frmaco en el fluido donador
Descripcin del mtodo analtico para medir el frmaco
Mtodo o ecuacin usada para calcular el grado de absorcin o permeabilidad
Informacin acerca del potencial de flujo
89. 89 DATOS QUE SUPORTAN UNA PERMEABILIDAD ALTA: DISPONIBILIDAD DEL METODO Lista sobre frmacos modelo seleccionados e informacin sobre el grado de absorcin en humanos
Valores experimentales de permeabilidad para cada frmaco modelo (promedio DS, SD, %CV)
Clase de permeabilidad BCS para cada frmaco modelo
Representacin grfica del grado de absorcin en funcin de la permeabilidad (promedio ? DS o intervalo de confianza del 95%)
Identificacin de la clase de permeabilidad (alta/baja) y estndares internos seleccionados para HP y LP
90. 90 EJEMPLO DE LA INFORMACION REQUERIDA PARA METODOS ANIMALES Especies animales, edad, sexo, peso
Concentracin (s) del frmaco
SI-HP, SI-LP, ZP o marcador de fluido
Numero de animales para cada frmaco y concentracin
Modelos de perfusion In situ
regin intestinal y longitud perfundida
composicin del buffer de perfusion y velocidad de flujo
Modelos In vitro de tejido seccionado
regin intestinal usada
medida del saco intestinal o arrea de la muestra de tejido
composicin del medio
91. 91 INFORMACION SOBLE LA MUESTRA USADA EN MEDIOS CELULARES Lnea celular, descripcin, origen, numero de paso
Composicin del agar; rgimen de alimentacin y cultivo
Tipo de filtro y tamao
Densidad inicial del sembrado celular en el filtro
Edad de la monocapa en el momento del experimento
Composicin del bufer de transporte y pH
Concentracin del frmaco (s)
SI-HP, SI-LP, SI-ZP
Numero de posos para cada frmaco y concentracin (n=6)
Mtodo de extraccin de las muestras y tiempos de muestreo
92. 92 DATOS SOBRE PERMEABILIDAD ALTA: COMPUESTO DE PRUEBA Datos de permeabilidad acerca del frmaco de prueba y de los estandares internos (promedio, DS, %CV)
Informacin sobre la estabilidad del frmaco
Datos que sustenten la presencia de transporte pasivo en el compuesto de prueba
Procedimiento usado para establecer permeabilidad alta en la substancia de prueba
93. 93 BIBLIOGRAFIA Stewart BH, Chan OH, Jezjk, Fleisher D. Adv Drug Deliv Rev. 23:27-45, 1997
Barthe L, Woodley J, Houin G. Fundam Clin Pharmacol. 13:154-168, 1999
Models for Assessing Drug Absorption and Metabolism. Borchardt RT et al., eds. Plenum Press, NY, 1996
Delie F, Rubas W. Crit Rev Ther Drug Carr Syst. 14:221-286, 1997
Artursson P, Palm K, Luthman K. Adv Drug Deliv Rev. 22:67-84, 1996
Audus KL, Bartel RL, Hidalgo IJ, Borchardt RT. Pharm Res. 7:435-451, 1990
Bailey CA, Bryla P, Malick AW. Adv Drug Deliv Rev. 22:85-103, 1996
94. 94 Consideraciones adicionales en la peticin de exenciones
95. 95 AGENDA Excipientes
Pro-frmacos
Permeabilidad
Disolucin
Documentacin
Excepciones
96. 96 Consideraciones adicionales en la peticin de exenciones
97. 97 Consideraciones adicionales en la peticin de exenciones, cont.
Permeabilidad:
Falta de estabilidad en el lumen intestinal debe ser comprobada para todos los mtodos de permeabilidad excepto para el mtodo de BD absoluta.
Mtodos de permeabilidad directa son actualmente restringidos solamente a compuestos con transporte pasivo.
El uso de ms de un mtodo directo para estimar la permeabilidad puede ser aceptable.
98. 98 Consideraciones adicionales en la peticin de exenciones, cont.
99. 99 Puntos adicionales a considerar durante los periodos de pre-aprobacin y aprobacin, cont.
100. 100 EXCEPCIONES Las exenciones basadas en BCS no son aplicables a:
Frmacos con un ndice teraputico bajo
Productos diseados para ser absorbidos in la cavidad oral (p.ej. tabletas sublinguales o bucales)
101. 101 EJEMPLOS DE FARMACOS CLASIFICADOS BAJO BCS
102. 102 Propranolol Permeabilidad = 1.8x10-4 cm/sec alta
Solubilidad = 2 mg/ml pH =8.0
Solubilidad alta, permeabilidad alta
Disolucin rpida
Clase I : Estndar de disolucin in vitro para BE
103. 103 Cimetidina Solubilidad alta
Cs = 6 mg/ml)
Dosis= 800
dosis/sol=Vs=133 ml
P = 0.5 x 10-4 cm/sec (permeabilidad baja)
Clase III
104. 104 Solubilidad de Cimetidina
105. 105 Carbamazepina Permeabilidad = 4.3 x10-4 cm/sec : Permeabilidad alta
Solubilidad = 0.26 mg/ml
Dosis = 200 mg
Do = 200/0.26/250 = 3.1: Solubilidad baja
Por lo tanto este frmaco puede ser clasificado como CLASE?
106. 106 Clasificacin de Piroxicam Solubilidad baja (.007 mg/ml, pH=3)
Dosis=20mg
dosis/sol=Vs=2900 ml
Do=11
Permeabilidad alta
Pe = 8 x 10-4 cm./sec
CLASE?
107. 107 Solubilidad de Piroxicam
108. 108 Ejemplos de casos de productos nuevos (NDAs)
109. 109 Ejemplo 1
110. 110 Solubilidad del frmaco X: Solubilidad ms baja: 32.9 mg/ml
Dosis ms alta: 300 mg
Volumen requerido para disolver la dosis ms alta?: ? ml
? ml < > 250 ml?
111. 111 Permeabilidad del frmaco X > 90% de la dosis es excretada sin cambios (estudio de dosis mltiple)
Estudio de balance de masas: 90% de la dosis es eliminada sin cambios
Permeabilidad > metoprolol en un modelo in situ de perfusion intestinal en rata
112. 112 Disolucin del frmaco X: Aparato II de la USP, 50 rpm (n=12)
113. 113 Frmaco X: Estrategia a seguir para la evaluacin de BE
114. 114 Frmaco X: Perfil de comparacin a pH 1.2 Todas tienen dis15min > 85%
Por lo tanto, NO prueba de f2 es necesaria
115. 115 Frmaco X: Perfil de comparacin a pH 4.5 Comparacin vs B/15 (f2):
A/7: 82
C/27: 68
A/45: 49
C/13: 55
Comparacin dentro de las series (f2):
A/7 vs A/45: 50
C/27 vs C/13 : 46
116. 116 Frmaco X: Perfil de comparacin a pH 6.8 Comparacin vs B/1 (f2):
A/7: 82
C/27: 55
A/45: 52
C/13: 72
Comparacin dentro de las series (f2):
A/7 vs A/45: 52
C/27 vs C/13: 48
(Pero no disuelto al menos 85% en 15 min)
117. 117 Frmaco X: Valores de f2 < 50 Comparaciones a pH 4.5 y pH 6.8
B/15 vs A/45 : 49
C/27 vs C/13: 46
C/27 vs C/13: 48
Velocidades de disolucin al principio del muestreo (10- and 15- min) a pH 4.5 y 6.8 fueron ms lentas que a pH 1.2
?2 alta a 10 min; f2 sin muestreo a 10 min : 64 a 69
A tiempos de muestro ? 20 min, los % disuelto fueron similares en todos los medios
118. 118 Frmaco X: Valores de f2 < 50 Adems, datos de estudios in vivo para la solucin versus cpsula justifican la presencia de perfiles similares
Esta informacin proporciono evidencia de que la disolucin in vivo es suficientemente rpida
119. 119 Frmaco X - Preguntas Usando el sistema de clasificacin biofarmaceutica, a que clase pertenece el frmaco X?
Hay suficiente informacin para soportar la exencin de los estudios in vivo de BD/BE?
120. 120 Frmaco X- Respuestas Xes un frmaco con un alto ndice teraputico
Con una solubilidad alta
Con una permeabilidad alta
Las formulaciones usadas en los estudios clnicos se disuelven rpidamente.
Por lo tanto, Frmaco X pertenece a la clase I de BCS.
121. 121 Frmaco X- Respuestas SI. Suficiente informacin ha sido proporcionada para soportar el hecho de que:
X es altamente soluble/permeable
El producto se disuelve rpidamente
Los productos de prueba y referencia exhiben un perfil de disolucin similar (basado en la prueba f2)
X no es un frmaco con un ndice teraputico bajo
Los excipientes usados en el producto farmacutico han sido usados en otros productos de liberacin inmediata aprobados por la FDA
122. 122 Ejemplos de aplicacin de BCS a frmacos genericos
123. 123 Revisin de una ANDA Objectivo: Evaluacin de la exencin de los estudios in vivo de BD/BE en base a BCS
124. 124 Procedimiento Identificar el producto de referencia (RLD) y determinar sus caractersticas en base a BCS.
Determinar las caractersticas relevantes del producto de prueba.
Determinar la posibilidad de otorgar la exencin
Revisar los excipientes usados en el producto de prueba usando la gua de la FDA sobre ingredientes inactivos (IIG)
125. 125 Libro naranja Identificar el frmaco de referencia (RLD)
Formulacin genrica 1 (producto prueba)
-Dosis 50, 100 mg
Ambas dosis aparecen como RLD
NO perteneciente al grupo de frmacos con ndice teraputico bajo
126. 126 Caractersticas de las substancias (RLD) Los datos deben sustentar:
- Solubilidad alta
- Permeabilidad alta
- Disolucin rpida
Clase I de BCS
127. 127 Es la substancia en la formulacin 1 altamente soluble? Definicin: La dosis ms alta (DMA) deber ser disuelta en menos de 250 mL de medio acuoso en el rango de pH 1 a 7.5.
-RLD: 50 mg y 100 mg
-DMA: 100 mg
-100 mg/250 mL: 0.4 mg/mL
-Si la solubilidad en medio acuoso > 0.4 mg/mL, la substancia en la formulacin 1 es altamente soluble.
128. 128 Substancia en la formulacin 1: Datos sobre solubilidad Buffer pH
1.2
2
3
4.6
5
6.8
7.4
8
9
10
Solubilidad mg/mL)
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
>1000
129. 129 Conclusin Substancia en formulacin 1 es altamente soluble.
130. 130 Es la substancia en la formulacin #1 altamente permeable? Definicin:
El grado de absorcin del tracto GI en humanos es > 90% de la dosis administrada
Mtodo:
-Estudios in vivo de perfusin intestinal
131. 131 Ejemplos de datos de permeabilidad
132. 132 Conclusin La substancia en la formulacin # 1 es altamente permeable
133. 133 Se disuelve rpidamente el ingrediente activo de la formulacin #1? Definicin: ?85% la cantidad del frmaco o ingrediente activo especificado en la etiqueta se disuelve por un espacio de 30 min usando el aparato I de la USP (100rpm) o II (50 rpm) en 900
Deben considerarse los siguientes medios:
-pH HCl 0.1 N o USP SGF sin enzimas
-pH 4.5 buffer
-pH 6.8 buffer o USP SIF sin enzimas
-12 unidades
134. 134 Similitud de la disolucin Calculo del parmetro mtrico F2
- Si para ambos productos de prueba y de referencia > 85% de la cantidad del frmaco especificada en la etiqueta se disuelve en < 15 minutos en los 3 medios de disolucin recomendados, entonces la prueba F2 no es necesaria.
135. 135 Datos sobre disolucin-Formulacin #1
136. 136
137. 137
138. 138 Conclusin Los perfiles de disolucin para la formulacin # 1 y RLD son similares.
139. 139
140. 140
141. 141 Formulacin genrica # 2 Contiene el mismo ingrediente activo que la formulacin 1
No presenta perfiles de disolucin similares a RLD
142. 142
143. 143
144. 144
145. 145
146. 146
147. 147 RECOMENDACION Debido a que los perfiles de disolucin de la formulacin # 2 no son similares a RLD, la exencin no puede ser otorgada.
Estudios in vivo de BA/BE son necesarios para que la formulacin 2 puede ser aprobada para fines comerciales
148. 148 EJEMPLOS DE CASOS SOBREPERMEABILIDAD ANIMAL
149. 149 Mtodos para determinar la permeabilidad en animales Mtodos in vitro
Modelos de medios celulares
Tcnicas de saco invertido; anillos intestinales
Cmara ssing
Mtodos in Situ
Estudios de lupa-cerrada
Perfusion de paso nico
Recirculacin
150. 150 Comparacin de los Modelos
151. 151 Cmara ssing: Descripcin Rata, conejo, humano, etc.
Segmentos de intestino separados y abiertos formando capas de tejido aplanado.
Montados en clulas ssing en presencia de buffers oxigenados
Frmaco adicionado a la cmara donadora/receptora
Monitorear su aparicin en la cmara donadora/receptora en funcin del tiempo.
152. 152 Cmara ssing: Clculo de la Permeabilidad Permeabilidad efectiva puede ser calculada como:
Donde = volumen de la cmara
dC/dt = velocidad del cambio de concentracin en la cmara receptora
A = arrea superficial
C0 = Concentracin inicial
153. 153 Cmara ssing: Ejemplo del clculo de permeabilidad C0 = 2000 ?M
dC/dt = 24 ?M/hr
V = 7 mL
A = 0.64 cm2
Peff = 7 mL ? 24 ?M/hr /(0.64 cm2 ? 2000?M)
Peff = 0.13 cm/hr = 3.6 ? 10-5 cm/sec
154. 154 Perfusion animal (rata): Descripcin Rata con peso aprox. 200 - 300 g
Canular un segmento del intestino (10-20 cm)
Perfundir el segmento con una solucin del frmaco por espacio de 40 a 90 minutos a ~0.2 ml/min
Colectar las muestras perfundidas y determinar la concentracin del frmaco
155. Perfusion animal (rata): Clculo de la permeabilidad Permeabilidad efectiva puede ser calculada usando:
Q es la velocidad de flujo
Cin y Cout son las concentraciones de entrada y salida
r es el radio del intestino de la rata (0.18 cm)
L es la longitud del segmento perfundido
156. Perfusin animal: Clculo de la Permeabilidad; Ejemplo Cout/Cin = 0.84
Q = 0.2 ml/min
r = 0.18 cm
L = 10.5 cm
Peff = 0.2 ml/min ? ln (0.84) /(2?3.14?0.18 cm?10.5 cm)
Peff = 4.9 ? 10-5 cm/sec
157. 157 Compuesto modelo: Naproxeno
158. 158 Compuesto modelo: Antipirina
159. 159 Compuesto modelo: Metoprolol
160. 160 Compuesto modelo: Furosemida
161. 161 Permeabilidad animal (rata): Variabilidad entre-Labs
162. 162 BCS: Conveniencia del sistema
163. 163 Compuesto modelo X: Descripcin Dosis = 100 mg
MWT = 500
Concentracin = 100 mg/500/250 mL = 0.0008 M = 0.8 mM
Concentraciones para ser perfundidas: 0.008, 0.08, y 0.8 mM (Gua de BCS: 0.01, 0.1, y 1 X de la dosis ms alta)
164. 164 Compuesto modelo X: Permeabilidad
165. 165 Compuesto modelo X: Permeabilidad
166. 166 Compuesto X: Estabilidad Soluciones de perfusin: 0.008, 0.08, y 0.8 mM
Incubadas por 3 hrs a 37oC
Mtodo que indique estabilidad (Stability indicating assay)
< 2% perdido en todas las soluciones, lo que sugiere suficiente estabilidad (Gua BCS: 5% o menos)
167. 167 Compuesto X: Resultados Conveniencia del sistema
Fa vs. Peff para 20 compuestos
Transportados pasivamente
Peff similar a las 3 concentraciones
Permeabilidad significativamente ms alta que la del estndar interno metroprolol (alta permeabilidad)
Estabilidad suficiente
Conclusin: Permeabilidad alta
168. 168 Datos que sustentan una permeabilidad alta Descripcin de los mtodos
Conveniencia del sistema
Lista de 20 frmacos o ms
Representacin grfica de Fa vs. Peff
Peff del compuesto en prueba
Mtodo para indicar la estabilidad (Stability indicating assay)
Representacin grfica conjuntamente con SI
Informacin sobre estabilidad en la solucin de perfusin
169. 169 Permeabilidad animal: Resumen Modelos : cmara ssing y perfusin animal (rata)
Demostracin de que tan apropiado es el sistema
Adquisicin de los datos de la permeabilidad animal
Reporte de los datos
170. 170 BIBLIOGRAFIA GUIAS PARA LA INDUSTRIA
Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. http://www.fda.gov/cder/guidance
BASES TEORICAS
G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, J.R.Crison. (1995). A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res., 12:413-420.
Raimar Lbenberg and Gordon L. Amidon (2000). Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards, Eur J of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 50:3-12
E. Lipka and G. L. Amidon (1999). Setting bioequivalence requirements for drug development based on preclinical data: optimizing oral drug delivery systems, J of Controlled Release; 62: 41-49
171. 171 BIBLIOGRAFIA, cont. Kaus L.C.; Gillespie W.R.; Hussain A.S.; Amidon G.L (1999). The effect of in vivo dissolution, gastric emptying rate, and intestinal transit time on the peak concentration and arrea-under-the-curve of drugs with different gastrointestinal permeabilities, Pharm Res; 16 : 272-280 .
Scientific foundations for regulatory drug product quality (1997). Ed. G. Amidon, J. Robinson and R. Williams. AAPS press
DISOLUCION
VP Shah, Y Tsong, P Sathe and JP Liu (1999). In vitro disolucin profile comparison - statistics and analysis of similarity factor, f2. Pharm Res., 15: 889-896,.
172. 172