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MALATTIE AUTOIMMUNI

Il S.I e’ in grado di riconoscere i costituenti autologhi dell’organismo e di riprodurre risposte immunologiche verso di essi senza peraltro che si realizzi una malattia autoimmune vera e propria

albert
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MALATTIE AUTOIMMUNI

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Presentation Transcript

  1. Il S.I e’ in grado di riconoscere i costituenti autologhi dell’organismo e di riprodurre risposte immunologiche verso di essi senza peraltro che si realizzi una malattia autoimmune vera e propria •  In soggetti normali sono rilevabili basse concentrazioni di autoanticorpi e cloni non espansi di linfociti T e B autoreattivi • Fenomeni di autoimmunita’ transitoria sono riscontrabili (spesso senza manifestazioni cliniche) in corso di: • 1)           malattie infettive acute e croniche • 2)           malattie linfoproliferative • 3)           neoplasie • 4)           malattie da deficienza immunologica • Nelle malattie autoimmuni esistono molteplici alterazioni del S.I. responsabili dell’inizio e dell’automantenimento del processo morboso. MALATTIE AUTOIMMUNI

  2. MALATTIA AUTOIMMUNE Emergenza di cloni autoreattivi lesivi per: ROTTURA DELLA TOLLERANZA IMMUNITARIA ESTRINSECAZIONE CLINICA DELLA M. AUTOIMMUNE

  3. PRINCIPALI AUTOANTIGENI • A) ANTIGENI PROPRI DELLA MEMBRANA CELLULARE- Recettori di superficie - Antigeni variAI organo-specifica o sistemica • B) ANTIGENI INTRACITOPLASMATICI LIBERATI INCIRCOLO IN SEGUITO A CITOLISI- Nucleari, microsomici, mitocondriali, etc. • AI prevalentemente sistemica • C) ANTIGENI INTRACITOPLASMATICI ESPRESSI INSUPERFICIE(Fenomeno comune a tutte le cellule endocrine)- C. Tiroidee, Insulari pancreatiche, surrenaliAI prevalentemente organo-specifica

  4. AUTO-ANTICORPI • NON DIVERSI DAGLI ANTICORPI "NATURALI"O INDOTTI DA ANTIGENI ESOGENI, SE NONPER LA REATTIVITA' VERSO AUTOANTIGENI • ESISTONO SPECIFICI SUBSET B-CELLULARIDEPUTATI ALLA FORMAZIONE DEGLI AUTO-ANTICORPI (B-CD5+)

  5. ROTTURA DELLA TOLLERANZA IMMUNITARIAGENESI MULTIFATTORIALE A) PREDISPOSIZIONE GENETICA- Aggregazione familiare; correlazione con aplotipi HLA; M.A.I. spontanee in animali- Espressione inappropriata di MHC-Classe IIB) LINFOCITI B CD5+ (Aumento nelle MAI; produzione di AA in vitro e in vivo)C) DEFICIT MECCANISMI REGOLATORI D) INTERVENTO SCATENANTE DI FATTORI ESOGENI- Attivazione policlonale B-linfociti (Virus e batteri)- Mimetismo molecolare (cross-reattività non-self=self)- Reattività anti-idiotipicaE) ORMONI SESSUALI- Maggior frequenza di MAI nel sesso femminile (Estrogeni inibitori dei Ts)

  6. Connettiviti PRINCIPALI MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE INTERMEDIE ORGANO-SPECIFICHE LES S. GOODPASTURE T. HASHIMOTO AR UVEITE FACOGENICA ADDISON IDIOPATICO LUPUS DISCOIDE CIRROSI B. PRIM. GASTRITE ATROFICA SCLERODERMIA OFTALMIA SIMPATICA DIABETE GIOVANILE D. MIOSITE SCLEROSI MULTIPLA INFERTILITA' MASCH. CONNETTIVITE M. DI SJOGREN S. PLURIENDOCRINE MISTA MIASTENIA GRAVE AUTOIMMUNI COLITE ULCEROSA? ANEMIA PERNICIOSA

  7. 1 MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANOE NON-ORGANO SPECIFICHE CARATTERISTICHE COMUNI- Insorgenza spontanea della malattia- Familiarità- Maggior frequenza nel sesso femminile- Associazioni cliniche e siero-immunologiche- Associazione con particolari aplotipi HLA- - AA circolanti diagnostici e/o patogeni- Alterazione dei meccanismi di regolazione delle risposte immuni- Patogenesi multifattoriale con fattori genetici di fondamentale importanza

  8. 2 M.AI ORGANO E NON-ORGANO SPECIFICHECARATTERISTICHE DIFFERENZIALI CARATTERISTICHE SISTEMICHE ORGANO-SPECIFICHE Anatomo-cliniche Anatomo-cliniche LESIONI a più organi e apparati d'organo Non-organo specifici Organo-specifici AUTO-ANTICORPI Prevalentemente da a) AA anti-recettori MECCANISMI Immunocomplessi (bloccanti o stimolanti) PATOGENETICI Autoanticorpo-Autoantigene b) Prevalentemente reazioni di 4° tipo (cellulo-mediata)

  9. FATTORI REUMATOIDI AUTOANTICORPO REATTIVO CON IgG Principale anomalia sierologica dell'A.R. (75%)Riconoscono epitopi del Fc delle IgG Alterazione IgG (iperglicosilate?) + perdita tolleranzaFraquentemente presenti in altre Connettiviti, Epatopatiecroniche, Processi infettivi/infiammatori cronici Presenti in popolazioni normali (5% nel giovane--- 10-20% nell’anziano)Significato diagnostico "relativo"Significato prognostico valido (Gravità AR -- Titolo FR)Significato patogenetico: sicuro per noduli e vasculitiProdotti da B-CD5+ (assenti nella sclerodermia. - perdita CD5?) Classe Ig: IgM e/o IgG !!! fissanti il complemento

  10. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOIMMUNOPATOGENESI MALATTIA COMPLESSA: SVARIATE ANOMALIE DEL S. I.MECCANISMO BASE: IPERATTIVITA' DEI LINFOCITI B ESAGERATA PRODUZIONE DI AUTOANTICORPI FORMAZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI DANNO TISSUTALE DI ORGANI "TARGET” MANIFESTAZIONI CLINICHE VARIE IN RAPPORTO A:--- TIPO DI AUTOANTICORPI e IMMUNOCOMPLESSI--- FATTORE, CELLULA o ORGANO COLPITO

  11. AUTOANTICORPI NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO SUBSTRATO FREQUENZA ACIDI NUCLEICI DNA-ds Nativo 60-70% LES = Marker diagnostico DNA-ss Denat. 95% LES: anche in altre patologie ISTONI 30-70% LES: 15-20% AR: 95% LES farmaci 95% LES da farmaci PROT. NUCLEARI Antigene Sm 25-35% LES=Marker diagnostico UI-RNP 95% Conn. Mista: 35-45% LES SSA/Ro 30-40% LES: 60-70% Sjogren SSB/La 15% LES: 40-60% Sjogren PCA (C. Prolif.) 3% LES ScL-70 30% Sclerodermia Sistemica Jo-1 5% Dermatomiosite: 30% Polimiosite Centromero 70% Sindromi CREST

  12. ESAMI DI I LIVELLO PER LE M. DEL CONNETTIVO 1)Esame emocromocitometrico 2) Protidogramma 3)Esami ematochimici generali 4)VES 5)PCR 6)Fattori reumatoidi 7)Esame delle urine con proteinuria

  13. ESAMI DI II LIVELLO PER LE M. DEL CONNETTIVO • 1)Autoanticorpi • a) antinucleari (ANA) – IFI (immunofluorescenza indiretta) •  b) anti-DNA nativo – IFI, RIA, ELISA •  c) anti-ENA (antigeni nucleari estraibili) – ELISA • 2) Autoanticorpi marcatori specifici di malattia (+ test di Coombs) • 3)Immunocomplessi circolanti (solo se persistenti) • 4)Crioglobuline • 5)Frazioni complementari (calo C3 e C4) • 6)Studi immunoistochimici • 7)Esami strumentali e di laboratorio per coinvolgimento di organi e apparati

  14. ESAMI DI III LIVELLO PER LE M. DEL CONNETTIVO 1)   Studio del sistema maggiore di istocompatibilita’ (HLA) 2)  Studio delle alterazioni della produzione di citochine o dell’espressione dei recettori di queste 3)  Studio del riarrangiamento dei geni delle Ig e dei linfociti T

  15. PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE MALATTIA AUTOANTICORPI ALTRI REPERTI LES ANA, ANTI-nDNA, ENA(Sm, RNA, RNP, SS-A[Ro], SS-B[La], FR, cellule LE, anti-GB, GR, piastrine, anti-fattori della coagulazione, LAC, AntiPL VES,+Ig, - C, + alfa2G, ARTRITE REUMATOIDE FR, ANA VES, +PCR, +alfa2G, + Ig +mioglobina urine, +CK,+LDH, +aldolasi, +transaminasi anti.-tRNA sintetasi, anti SRP, anti-PM-Scl, anti-miosina, anti-mioglobina DERMATOMIOSITE anti.-centromero, anti- topoisomerasi, anti-nucleolo, anticardiolipina SCLERODERMIA + IL2 ANA, ENA(Sm, RNA, RNP, SS-A[Ro], SS-B[La], FR, immunocomplessi circolanti S. DI SJOGREN +Ig, crioglobuline, - IL2 VASCULITI ANCA, AECA, ICC

  16. SINOSSI IMMUNOLOGICA AUTOANTICORPI ED AUTOANTIGENI NUCLEARI

  17. ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI Organo Malattia Mixedema idiopatico Tiroide Tiroidite di Hashimoto Morbo di Basedow Pancreas endocrino Diabete mellito di tipo 1 Surrene Insufficienza cortico-surrenalica primitiva: Addison Insuff. gonadica primitiva Infertilità maschile autoimmune Ovaio/testicolo Paratiroidi Ipoparatiroidismo idiopatico Ritardo staturale (?) Ipotalamo/ipofisi Ipofisite autoimmune Diabete insipido centrale idiopatico Sistema endocrino Diabete mellito di tipo I gastro-intestinale Diabete mellito tipo 2 (?) Gastrite antrale (tipo B) Recettori ormonali Miastenia grave

  18. TIREOPATIE AUTOIMMUNI:CLASSIFICAZIONE Tiroidite atrofica o mixedema idiopatico: ipotiroidismo primitivo conclamato (mixedema). Tiroidite cronica linfocitaria di Hashimoto: gozzo, infiltrazione linfocitaria della ghiandola con eutiroidismo o vari gradi di ipotiroidismo Morbo di Basedow (o malattia di Graves): gozzo diffuso e ipertiroidismo, spesso associato a oftalmopatia basedowiana (esoftalmo) TIREOPATIE AUTOIMMUNI: ASPETTI GENETICI Tendenza della patologia ad aggregarsi nell'ambito di alcune famiglie Anticorpi anti-tiroide riscontrati in circa il 50% dei parenti di primo grado dei pazienti con Tiroidite di Hashimoto o Morbo di Basedow Gemelli monocoriali affetti da tiroidite di Hashimoto e/o Morbo di Basedow. Gemelli non concordanti con gozzo e/o anticorpi circolanti nel gemelloclinicamente eutiroideo Elevata frequenza degli antigeni HLA-DR5 o HLA-B8/DR3

  19. ANTIGENI TIROIDEI E AAc TIREOGLOBULINA (Tg): Glicoproteina iodata principalecomponente della colloide follicolare in cui avvienela sintesi degli ormoni tiroidei (T4) e (T3).Non "sequestrato" dal sistema immunitario: presentein circolo in piccole quantità senza AA anti-Tg(di per sè non autoimmunogenica in assenza dialterazioni della tolleranza immunologica) AUTOANTICORPI ANTI-TIREOGLOBULINA (ANTI-TG)Di prevalente classe IgG, più raramente IgA e IgM,non fissanti il complemento. METODI: emoagglutinazione passiva, immuno=fluorescenza indiretta, radioimmunologia e immunoenzimatica

  20. PATOGENESI DELLA TIROIDITE DI HASHIMOTOE DEL MIXEDEMA IDIOPATICO Citotossicità anticorpo-dipendente complemento-mediataCitotossicità diretta o indiretta mediata dalle cellule T.Deposizione locale di immunocomplessi PATOGENESI DEL MORBO DI BASEDOW Citotossicità anticorpo-dipendente complemento-mediataCitotossicità diretta o indiretta mediata dalle cellule T.Deposizione locale di immunocomplessiAA anti-recettore: Anticorpi tiroidostimolanti LATS-Ruolo di stimolo della replicazione cellulare (gozzodovuto a fenomeni autoimmunitari umorali).

  21. ANTICORPI ANTI-RECETTORE DEL TSH RECETTORE DEL TSH: glicoproteina di membranacon il sito di legame-TSH nella subunità A- LATS (Long Acting Tyroid Stimulator) di classe IgG- Eterogeneità degli anticorpi anti-recettore del TSH: Dagli agonisti puri dell'ormone (solo stimolanti) agli antagonisti puri (solo bloccanti)Inoltre IgG in grado di stimolare la crescita cellulare:(Thyroid Growth promoting Antibodies, TGAb) ANTICORPI ANTI-ORMONI TIROIDEIAnti-T3 ed Anti-T4 in varie tireopatie, generalmenteautoimmuni. Particolare tipo di anticorpi anti-Tgcon specificità ristretta ai determinanti antigenicidella T3 e T4 presenti nella molecola della Tg. ANTICORPI ANTI-TIREOPEROSSIDASI (TPO)

  22. TIREOPATIE AUTOIMMUNI: IMMUNITA' CELLULARE Reazioni immunitarie cellulo-mediate dirette controantigeni specifici della tiroide umana (sicuramente la Tg)linfociti T e B circolanti: nessuna anomalia tranneun aumento dei linfociti T circolanti Ia+, (indice delgrado di attività del processo autoimmune)Linfociti infiltranti la tiroide: producono elevatequantità di autoanticorpi anti-tiroide(Tiroide=sede dell'attività del processo autoimmune)ASSOCIAZIONE CON ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI Gastrite Atrofica e Anemia Perniciosa:Aumentata frequenza in pazienti con tireopatieautoimmuni (Malattia Tireogastrica)Diabete di tipo I°, Miastenia Grave, Morbo di Addison:con minore frequenzaNessuna chiara associazione con malattie autoimmunisistemiche (AR, LES e altre collagenopatie)

  23. PATOLOGIA AUTOIMMUNE DEL PANCREAS ENDOCRINO DIABETE MELLITO IDIOPATICO (DM):Ridotta tolleranza glicidica ------- Iperglicemia A) DM insulino-dipendente (IDDM)Gran parte dei casi di DM ad esordio giovanile B) DM non insulino-dipendente (NIDDM)Caratteristico degli adulti. Ruolo del sistema immunitario nella patogenesi del DM. -DM di tipo I (processo autoimmune in soggettigeneticamente predisposti con distruzione Cellule ß) -DM di tipo 2 (dovuto a resistenza dei tessuti perifericiall'insulina e disfunzione non immune delle Cellule ß).

  24. DIABETE MELLITO DI TIPO I° EZIOLOGIA AUTOIMMUNE- Tipiche alterazioni istopatologicheInfiltrazione linfocitaria (linfociti e rari macrofagi) delleisole di Langerhans ("insulite")L'aspetto anatomopatologico più tardivo è caratterizzatoda riduzione del numero e delle dimensioni delle isolepancreatiche con scomparsa totale delle cellule beta.Sia in fase precoce che tardiva, le cellule insularisecernenti glucagone e somatostatina sono risparmiate. • AAc circolanti anti-insulina • AAc anti cellule insulari (ICA-atg citoplasma- e ICSA –atg di superficie) e anti-recettore insulinico - Immunità cellulo-mediata contro le isole pancreatiche - Associazione con altre malattie autoimmuni- Riconoscimento di una base genetica- Esistenza di modelli animali sperimentali e spontanei

  25. PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO IN ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO-SPECIFICHE MALATTIA AUTOANTICORPI ALTRI REPERTI +ACTH, -cortisolo, - aldosterone Anti-cellule secretorie della cortico-surrene( fraz microsomiale, recettore ACTH) M. ADDISON LMA (atg membrana), LSP (prot fegato-specifica), anti muscolo liscio, antimitocondrio, ANA, LKM (fattori microsomiali fegato e rene Indici epatici alterati EPATITI AUTOIMMUNI Anti-mitocondrio, anti-muscolo liscio, ANA, CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Indici epatici alterati

  26. PRINCIPALI REPERTI DI LABORATORIO IN ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI ORGANO-SPECIFICHE MALATTIA AUTOANTICORPI ALTRI REPERTI ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI Anti-antigeni GR Test di Coombs diretto+ ANEMIA PERNICIOSA Anti-FI, anti cell parietali - Ca, + P, +PTH IPOPARATIROIDISMO Anti-cellule ossifile PORPORA TROMBO- CITOPENICA IDIOPATICA Anti-GP piastriniche Anti-rec per acetilcolina, anti-muscolo striato, anti-cell midollari timo MIASTENIA GRAVE Anti-trasglutaminasi, anti-gliadina, anti-endomisio anti-reticolina MORBO CELIACO

  27. ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI (aPL) termine ambiguo ma consacrato dall’uso famiglia eterogenea di IgG,IgM,(IgA) a lungo considerate con specificità per i PL anionici (cardiolipina,fosfatidilserina) aPL di importanza clinica : - lupus anticoagulant (LA) - anticorpi anticardiolipina (aCL) i veri target degli aPL sono proteine legate ai PL (β2-GPI e protrombina) gli aPL riconoscono anche altre proteine (aPC,PS, annessina V, HMWK, LMWK, FXII, t-PA, LDL ossidate)

  28. SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDICRITERI PRELIMINARI DI CLASSIFICAZIONE CRITERI CLINICI uno o più episodi di trombosi (arteriosa,venosa o a livello dei piccoli vasi in qualsiasi organo o tessuto) documentata con test diagnostici oggettivi o con esame istopatologico uno o più aborti spontanei inspiegati alla X settimana o oltre senza patologia malformativa fetale uno o più parti prematuri alla XXXIV settimana o oltre per preeclampsia,eclampsia o insufficienza placentare senza patologia malformativa fetale tre o più aborti spontanei inspiegati consecutivi prima della X settimana senza anomalie ormonali o anatomiche materne o cromosomiche paterne e materne

  29. SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDICRITERI PRELIMINARI DI CLASSIFICAZIONE CRITERI BIOLOGICI LUPUS ANTICOAGULANT identificato nel plasma in due o più occasioni a distanza di almeno sei settimane secondo i criteri diagnostici codificati nelle linee guida della International Society of Thrombosis and Haemostasis ANTICORPI ANTICARDIOLIPINA di classe IgG o IgM a titolo medio o alto misurati in due o più occasioni a distanza di almeno sei settimane con tecnica ELISA standardizzata per il rilevamento degli aCL β2-GPI dipendenti • almeno un criterio clinico • almeno un criterio biologico DIAGNOSI DI APS

  30. QUADRI CLINICI ASSOCIATI AGLI APL (I) APS primaria APS secondaria a LES (o altre m. del connettivo) APS da altre cause (farmaci, neoplasie, infezioni)

  31. LUPUS ANTICOAGULANT è un inibitore acquisito della coagulazione (anticoagulante circolante), identificabile pertanto con i metodi del laboratorio di emostasi è un paradosso biologico (anomalia coagulativa associata a rischio trombotico) eterogeneità di espressione: - per i contesti clinici in cui si manifesta - per il pattern di laboratorio (sensibilità dei reagenti fosfolipidici al LA) rappresenta un reale fattore di rischio trombotico

  32. LUPUS ANTICOAGULANT inibisce in vitro la disponibilità dei PL per l’attivazione: - dei fattori X e IX da parte del complesso TF-VIIa - del fattore X da parte del complesso IXa-VIIIa - della protrombina da parte del complesso Xa-Va i test fosfolipido-dipendenti che misurano tale attivazione (PT,PTT e derivati) sono variamente alterati e non si correggono dopo aggiunta di plasma normale; è un inibitore interferente (privo di specificità contro singoli fattori della coagulazione).

  33. LUPUS ANTICOAGULANTCRITERI DIAGNOSTICI(LINEE- GUIDA SSC-ISTH) prolungamento di almeno un test coagulativo fosfolipido-dipendente (screening) dimostrazione che l’anomalia è dovuta ad un inibitore (prove di incrocio con plasma normale) dimostrazione che l’inibitore è antifosfolipidico (test di conferma) dimostrazione di assenza di inibizione contro specifici fattori della coagulazione

  34. ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI anticorpi anticardiolipina (aCL) anticorpi contro altri PL anionici: - fosfatidil-serina (PS) - fosfatidil-inositolo (PI) anticorpi contro PL neutri: - fosfatidil-etanolamina (PE)

  35. ANTICORPI ANTICARDIOLIPINA (aCL) il vero target è la β2-GPI riconoscono la β2-GPI legata ai PL anionici o immobilizzata su piastre ELISA gamma-irradiate non riconoscono la β2-GPI in fase fluida né immobilizzata su piastre ELISA in polistirene normale gli aCL associati a infezioni sono indipendenti dalla β2-GPI (“veri” aCL) il dosaggio deve essere standardizzato per il rilevamento degli aCL β2-GPI-dipendenti (siero bovino come fonte di β2-GPI) il dosaggio di anticorpi anti PS,PI,PE è utile solo in casi selezionati (APS LA/aCL negativi)

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