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遗传性疾病

P 142. 第八章. 遗传性疾病. 蚌埠医学院第一附属医院儿科教研室 王素梅. 目的要求. 1. 掌握 : 21- 三体综合征 (21 trisomy syndrome) 临床表现、实验室检查、遗传咨询；苯丙酮尿症 (phenylketonuria,PKU) 的临床表现、诊断、治疗。 2. 熟悉 : 21- 三体综合征 (21 trisomy syndrome) 遗传学基础。肝豆状 核变性 (hepatolenticular degeneration,HLD) 的临床表现、实 验室检查、诊断和治疗。

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遗传性疾病

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Presentation Transcript

  1. P142 第八章 遗传性疾病 蚌埠医学院第一附属医院儿科教研室 王素梅

  2. 目的要求 1.掌握:21-三体综合征(21 trisomy syndrome)临床表现、实验室检查、遗传咨询；苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的临床表现、诊断、治疗。 2.熟悉:21-三体综合征(21 trisomy syndrome)遗传学基础。肝豆状 核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)的临床表现、实 验室检查、诊断和治疗。 3.了解:遗传性代谢性疾病概述。苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的发病机制。肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD)的发病机制及病理。 4.自学: 遗传代谢性疾病概述。

  3. 主要内容 第一节:概述(Introduction ) 第二节:染色体病 (Chromosome disorders) 第三节:遗传代谢病 (inherited metabolio disorders) 病例及复习

  4. 第一节概述(Introduction ) 什么是遗传性疾病？ 遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病，简称遗传病（genetic disease)。 遗传物质：染色体及其基因或基因。 发病情况 据统计约有20-25%的人患遗传病或遗传相关性疾病，我国约有2亿5千万人患有遗传性疾病，每年以20万人数递增，且遗传病和先天畸形已成为儿童死亡的主要原因之一。

  5. 1.基因(gene)：是能够表达和产生一定功能产物的核酸序列（DNA或RNA），有三个基本特性：自体复制、决定性状、基因突变。1.基因(gene)：是能够表达和产生一定功能产物的核酸序列（DNA或RNA），有三个基本特性：自体复制、决定性状、基因突变。 2.单倍体(haploid,n)：正常人每一个配子（卵子和精子）含有22条常染色体和一条性染色体，X或Y，即是22+X或22+Y的一个染色体组称作单倍体。 3.基因组(genome)：单倍体染色体的全部DNA分子称为基因组。 名词解释

  6. 遗传性疾病分类 1.基因病： 单基因病 线粒体病 分子病 多基因病 体细胞病 2.染色体病: 3.体细胞遗传病:

  7. 第二节染色体病（Chromosome disorders ） 又叫染色体畸变综合征是由于染色体的数目、结构异常使其所载基因发生数量或排列组合方面的改变, 遗传物质失去正常状态引起疾病。 人类的正常染色体共有：23对 正常男性的核型为：46，XY 正常女性的核型为：46，XX

  8. 染色体畸变的原因 1.母亲因素：妊娠年龄过大 2.物理因素：放射线、强磁场 3.化学因素：药物、农药、毒物 4.生物因素：病毒感染 5.遗传因素

  9. 染色体畸变类型 • 染色体数目异常 • 减少：Turner 综合征(45，X) • 增多： • 染色体结构畸变 • 缺失(deletion) • 易位(translocation) • 倒位(inversion) • 插入(insertion) • 环状染色体(ring chromosome)

  10. 染色体病的临床特征 1.常染色体病 • 生长发育迟缓； • 智能发育落后； • 多发性先天畸形：内脏畸形、骨髓畸形、特殊面容、皮肤纹理改变 • 多系统功能障碍 2.性染色体病 伴有性特征发育障碍或异常

  11. 染色体核型分析的指征 1.怀疑患有染色体病者； 2.有多种先天性畸形； 3.明显生长发育障碍或智能发育障碍； 4.性发育异常或不全； 5.孕母年龄过大、不孕或多次自然流产； 6.有染色体畸变家族史。

  12. 21-三体综合征 概述 1.21三体综合征(21trisomy syndrome):是最常见的常染色体畸变综合征,又叫先天愚型或Down综合征. 2.临床表现:有其特殊的面容、智力低下、多发性畸形为特征. 3.发生率:国外报导为1.5‰.国内报导为1.6 - 1.2 ‰, 实际上发生率还要高些，因为有一半以上的患儿 未出生即流产死亡，男:女=3:2

  13. 病因 21号染色体呈三体是生殖细胞在减数分裂过程中发生不分离现象所致, 其影响因素有: 1.母亲年龄:妊娠年龄越大,发病率越高 2.母亲妊娠期腹部照射放射线 3. 某些病毒感染 4.母亲妊娠期服某些药 5.遗传因素 母孕年龄 发病率20~25y 1/2000 ~35y 1/300 40~45y 1/100 >45y 1/50

  14. 临床表现 1.智能发育落后：IQ 35~69 平均 67 2.生长发育迟缓：体格动作发育迟缓，骨骼发育迟缓, 骨龄落后,手骨脱钙,第12肋缺如,出牙延迟 3.特殊面容 4.皮纹特点 手: 通贯手, 尺侧箕纹增多, 第5小指只有一条指褶纹 atd角增大 >63° 足: 拇趾球部呈胫侧弓形纹 5.伴发畸形:50%伴先心，消化道畸形，隐睾，脐疝。手宽厚、指短, 脚宽，

  15. 头: 短小 面: 扁平 眼: 距宽 眼裂上外斜 鼻: 塌 鼻孔上翘 耳: 短,圆,耳根下移 嘴: 小,半张,伸舌,流涎 特殊面容

  16. 通贯掌

  17. 趾间增宽 反弓足

  18. 生长发育障碍 出生体重低

  19. 实验室检查 细胞遗传学检查:染色体核型 标准型: 47,XX (或XY),+21 易位型: 染色体总数是46,其中一个是易位染色体 嵌合型: 部分为正常细胞,部分为21-三体细胞,两种 细胞比例不同则临床表现不同 酶测定 中性粒细胞内碱性磷酸酶活性↑ 过氧化物歧化酶↑

  20. 染色体核型分析

  21. 诊断与鉴别诊断 诊断:特殊面容+体征, 确诊需做染色体检查 鉴别:先天性甲减 面容特殊 毛发干枯,皮肤粗糙,粘液水肿 哺喂困难 腹胀,便秘,黄疸,TSH↑、T4↓

  22. 预防 从母亲开始,做好孕期保健 染色体检查亲代染色体:21/21易位:中断妊娠D/G易位:查子代染色体:正常→生 异常→中断嵌合型:查子代染色体

  23. 治疗 强调早期治疗,但无特效药物 长期耐心的教养、训练,使其能生活自理 配合应用:多种B族维生素、烟酸等 矿物质---铜、锌、镁 脂溶维生素A、D、E其它药物:r-氨酪酸 预防传染病、感染性疾病发生

  24. 第三节遗传代谢病(inherited metadolic disorders) 苯丙酮尿症( Phenylketonuria, PKU 概述 PKU是一种较常见的氨基酸代谢性疾病,属于常染色体隐性遗传。由于酶的缺陷，氨基酸不能转变为酪氨酸，致临床表现为智力低下、癫痫发作、色素减少。 自1959年起有报导,国内发病率1:16500。发病率很低,危害性很大,是少数可以治疗的遗传代谢病之一,早期诊断早期治疗尤显重要。

  25. PAH 苯丙氨酸 辅酶I 羟化 多巴 酪氨酸 氧化 脱羧 BH4 BH2 黑色素 PA转氨酶 多巴胺 正羟苯乙酸 ↔苯乳酸 BH2合成酶 苯丙酮酸 去甲肾上腺素 ↓ 肾上腺素 DHPR 新蝶呤GTP 苯乙酸→苯乙酰谷氨酰胺 苯丙氨酸代谢途径

  26. 发病机理 基因突变致酶的缺陷使苯丙氨酸代谢发 生障碍.PKU分为: 典型PKU---多见BH4缺乏型---少见,1%左右

  27. 临床表现 1.智力低下:最重要的症状.出生时正常,3-6m才出现症状. 2.癫痫发作: 常在1岁前发生,10岁后罕见.表现为:婴儿痉挛症、小运动型/大发作. 3.其它神经精神症状:60%患儿兴奋不安、活动过度、攻击行为.1/3有轻微体征.严重者脑瘫、头小畸形、脑皮质萎缩 4.其它:婴儿早期呕吐、皮肤湿疹；毛发、皮肤、虹膜色泽变浅；尿、汗有特殊的霉味(鼠尿味).

  28. 临床表现 BH4缺乏型PKU临床表现较典型PKU为 重,NS症状进行性加重,即使饮食治疗也不 能控制症状。 上述症状,除智力低下外,大部分是可逆的, 早期诊断早期治疗才能预防智力低下的发生。

  29. 诊断 新生儿期筛查:喂奶3天后取足跟1滴血,凉干送: 1.Guthrie试验：即细菌生长抑制试验半定量测定，苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色定量测定 >0.24mmol/L应复查 2.取静脉血测苯丙氨酸、酪氨酸浓度 患儿≥1.2mmol/L 3.尿三氯化铁试验、2,4-二硝基苯肼试验 4.血浆游离氨基酸分析、尿液有机酸分析 5.尿蝶呤分析 鉴别各型PKU，酶学诊断、DNA分析

  30. 治疗 一旦确诊,立即治疗,越早越好 生后1-3m治疗：智力接近正常 生后6m治疗：开始出现智力低下 生后2-3y治疗：脑损伤不可逆,但可控制症状 低苯丙氨酸饮食治疗 1.适应症: 血清苯丙氨酸持续在1.22mmol/L以上, 酪氨酸正常. 有苯丙酮酸尿者,无论有无症状. 2.疗程:饮食治疗至少维持到青春期以后 3.饮食治疗无效者：提示BH4缺乏型 可加用BH4、5-羟色胺酸、L-dopa

  31. 预防 对有阳性家族史者应做产前诊断 避免近亲结婚

  32. 肝豆状核变性(Wilson病)概述 是一种常染色体隐性遗传病。由于铜代谢异常致铜沉着在脑、肝、肾、角膜等组织，由此引起一系列的临床症状。

  33. 肝脏合成铜蓝蛋白 小肠上段吸收 +AA 门V 泌入胆汁→大便 铜 • 少量的非铜蓝蛋白 +寡肽 血液循环 少量铜由尿排出 90~95% Fe++→Fe+++肾上腺素5-羟色胺 参与多种氧化反应 发病机理

  34. 临床表现 1.无症状期：肝脏内铜的贮积在婴儿期已开始,但在6岁 以前很少有症状. 2.肝脏受损期:起病隐袭,肝病症状,也有发展为肝功能衰竭者可有一过性溶血性贫血，血清铜蓝蛋白↓,尿铜 ↑,角膜尚无K-F环 3.肝外器官受损期: NS: 以锥体外系症状最为常见,晚期精神症状明显 泌尿: 急慢性肾炎,肾结石,肾小管酸中毒,氨基酸尿 角膜K-F环 其它:间歇性溶贫,背部、关节痛、自发性骨折

  35. 诊断 有家族史,不明原因的肝病史,溶贫,肾脏病表现,神经症状者,做角膜K-F环检查,阳性者可诊断. 对无症状期或症状不典型者要做如下检查: 血清铜蓝蛋白测定 <200mg/L 24h尿铜排出量测定 肝细胞含铜量测定 同位素铜结合试验 基因诊断

  36. 治疗 1.减少摄入: 低铜饮食 锌制剂 2.促进铜排泄: 青霉胺 盐酸三乙烯四胺 连四硫代钼酸铵(TTM) 3.其它治疗: 锥体外系症状---氟哌啶醇,安坦,东莨菪碱,左旋多巴 支持治疗:输白蛋白,保肝 肝移植术:急性肝衰或失代偿性肝硬化 本病是可治的, 治疗关键是减少铜在内脏的沉积

  37. 填空题 1．_________是基因的载体。 2． 遗传性疾病可分为________、__________、___________ 、___________四类。 3． 遗传物质存在于_______、_______中。 4． 染色体畸变综合征是因__________或_____________而导致的疾病。 5． 21-三体综合征是小儿染色体病中________的一种，属________畸变。 染色体 染色体病 单基因遗传病 多基因遗传病 线粒体遗传病 染色体 线粒体 染色体数目异常 染色体结构畸变 最常见 常染色体

  38. 6． 常染色体畸变综合征共同特征是生长迟缓 、智力障碍 、 多发畸形 。 7． 苯丙酮尿症根据缺陷酶的不同分为2型，既典型PKU和 BH4缺乏型。 苯丙酮尿症为少数可治性遗传代谢病之一，为避免神经系统 不可逆损害 ，必须争取早诊断早治疗。 13．尿三氯化铁试验和2,4-二硝基苯试验实验是检测尿中苯丙 铜酸的化学呈色法。 14．PKU的饮食治疗为低苯丙氨酸饮食 。 15．肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，由于铜代谢障碍 所致。 16．肝豆状核变性分为无症状期 、肝脏受损期 、其他器官功 能受损期三个阶段。 17．肝豆状变性的治疗原则是减少铜摄入 、增加铜排出 、改 善症状 ；常用药物是青霉胺 、锌制剂 。

  39. 名词解释 • 基因。 • 染色体 • 基因组。 • 基因突变。 • 单基因遗传病。 • 多基因遗传病。 • 21-三体综合征

  40. 正常男性的染色体核型为 A 23，XY； B 23，XX ； C 44，XY； D 46，XY； E 46，XX。

  41. 先天愚型最常见的染色体核型是 A 18-三体； B 21-三体； C D/G易位； D G/G易位； E 嵌合型。

  42. 哪项不是先天愚型的体征 A 身材矮小； B 骨龄落后； C 头围小于正常； D 韧带松弛，指趾细长， E 通贯手。

  43. 哪项不是先天愚型的特点： A 体格发育落后； B 智能低下； C 极少有畸形； D 易患白血病； E易患感染性疾病

  44. 先天愚型的确诊依据是： A 智力低下； B 通贯手； C 骨骼X线检查； D 染色体检查； E 特征面容。

  45. 苯丙酮尿症的临床症状常出现于： A 新生儿期； B 生后3～6个月； C 1岁半； D 2岁后； E 6岁后。

  46. 哪项不是苯丙酮尿症的临床表现： A 智力低下； B 癫痫发作； C 毛发色泽较重； D 皮肤湿疹； E 小便有鼠尿臭味

  47. 典型苯丙酮尿症所缺乏的酶为： A 苯丙氨酸-4-羟化酶； B 四氢生物喋呤合成酶； C 二氢生物喋呤还原酶； D 酪氨酸羟化酶 ； E 6-PTS。

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