THE D.E.S. STORY

1. THE D.E.S. STORY • D.E.S. נוצר על ידי Dodds וחב' ב- 1938. היה זה חומר פעיל פי 5 מאסטרוגן הטבעי, החומר היה זול, ללא פטנט, והיה ניתן לתתו דרך הפה .

2. THE D.E.S. STORY • באותה תקופה היה ידוע כי אסטרוגנים גורמים לעוותים והתפתחות זכרית באברי המין של ולדות בחולדות) Green et al 1939, 1940 ). גם Shimkin ו- Grady (1941 ) דווחו על השפעות טוקסיות וסרטן בשל מתן • D.E.S. לחיות

3. THE D.E.S. STORY Karanky (1945 ) מצא עדות להשפעת מתן סטילבסטרול לחיות בהריון על עוברים ממין נקבה: נצפה שנוי כהה בצבע האראולה (האזור סביב הפטמות) והlinea alba - הקו המחבר את הטבור לאזור השת.

4. THE D.E.S. STORY בשנת 1948 הובע חשש כבד ממתן D.E.Sלנשים: Bernard Laplan - אשר חייב מתןD.E.S. למניעת הפלות- ראה למרחוק בהזהירו מפני השפעות ארוכות טוח של טיפול ב- D.E.S.על פוריות. הוא אף הביע חשש מפני השפעה על עוברים בהתבסס על מחקרם של Green וחב' (1939, 1940), וקרא שלא לתת D.E.S. לנשים שבמשפחתן יש סרטן (!! ) .

5. THE D.E.S. STORY למרות הדווחים על תופעות לואי שליליות למתן אסטרוגנים בחיות, ואזהרות שהושמעו ממתן D.E.S. לנשים, נוסה מתן אסטרוגנים בנשים

6. THE D.E.S. STORY מדוע הוחל בטיפול ב- D.E.S. ?

7. THE D.E.S. STORY הטיפול ב-D.E.S. הוצע לאחר שנמצאו רמות אסטרוגן ופרוגסטרון נמוכות אצל נשים לאחר הפלה, וההשערה הייתה (ללא הוכחה מדעית) שמתן אסטרוגן ימנע את ההפלות על ידי עירור יצירת אסטרוגן ופרוגסטרון על ידי השליה, וכך ימנע ההפלה או סיבוכי ההריון.

8. THE D.E.S. STORY בדיעבד, ידוע שהנחה זו היתה מטעית: רמות ההורמונים הנמוכות הנן תוצאה מהריון לא תקין ולא הגורם לו .(Ibarreta, Swan 2001) Crowder וחב' (1950 ) דווחו אין בסיס לכךש-D.E.S. מגדיל את רמות הפרוגסטרון

9. THE D.E.S. STORY • Smith 1942)) הציע שימוש (נסיוני) ב- D.E.S. למניעת תופעות של: • בלות, • וכן למניעת יצירת חלב לאחר ההריון.

10. THE D.E.S. STORY • מאוחר יותר, Smith וחב' (1946 ) ואחר כך Smith (1948 ) הציעו שימוש ב- D.E.S. למניעת • הפלות, • למניעת רעלת הריון, • למניעת יתר לחץ דם בהריון • הריונות לנשים עם סוכרת.

11. THE D.E.S. STORY יודגש כי המחקרים הנ"ל בוצעו ללא קבוצת בקרה נכונה (כפי שהודגש על ידי Green בשנת 1953 , רנדומיזציה (בחירה אקראית של החולים שיקבלו את הטיפול) או סמוי החולים והחוקרים.

12. THE D.E.S. STORY התרופות למחקר סופקו על ידי חברת תרופות Squibb

13. THE D.E.S. STORY החוקרים לא כללו – מסיבות שלא פורטו- 45 ילודים שנולדו לנשים שקבלו D.E.S. ו- 123 ילודים של נשים שלא קבלו D.E.S. . בחירה חלקית ודווח חלקי של נתונים מערער, בבסיסו, את התוקף של מחקריהם של Smith וחב'.

14. THE D.E.S. STORY ההחלטה לתת D.E.S. לנשים בהריון נעשתה אפוא על בסיס השערות (שהוכחו כלא נכונות) ותיאורים קליניים, ללא קבוצת בקרה מתאימה וללא אקראיות בבחירת החולים. לא נעשה אפוא מחקר השוואתי תקף, ובודאי לא מחקר קליני אקראי וסמוי כפולות- צורת המחקר המקובלת כאמינה ביותר- על מנת לבדוק יעילות ה- D.E.S. – או תופעות לוואי אפשריות.

15. THE D.E.S. STORY ניתן לומר, איפוא, כי תחילת השימוש ב- D.E.S.. היה ללא בסיס מדעי מוצק. אילו היתה ניתנת אז תשומת לב לאפשרויות של פגיעה בעוברים, על בסיס מחקרים בחיות יתכן ולא היה ניתן אישור למתן התרופה.

16. THE D.E.S. STORY למותר לציין שאף מחקר לא בדק תופעות ארוכות טווח אצל צאצאי נשים שקבלו D.E.S. Dodds עצמו ציין בשנת 1965 – עוד לפני גלוי סכנות ארוכות טווח של הטיפול- שלא נעשו בדיקות להשפעה ארוכת טווח של D.E.S. ואף הביע חשש מתופעות כאלו.

17. THE D.E.S. STORY “It is interesting to speculate about the difference in attitude toward new drugs thirty years ago and today. Within a few months of the first publication of the synthesis of stilbestrol, the product was marketed throughout the world. No long term toxicity tests on animals such as dogs were done…”(Dodds 1965(

18. THE D.E.S. STORY האם היה מקום להמשיך בטיפול ב-D.E.S. בשנות ה- 50? D.E.S. ניתן, כזכור, למניעת הפלות ול-"חיזוק ההריון". ואולם, Crowder וחב' דווחו כבר בשנת 1950 כי מתןD.E.S. ל- 63 נשים , לא מנע הפלות לעומת 37 נשים שלא קבלו טפול ב- D.E.S.

19. THE D.E.S. STORY Crowder וחב' : שעור ההפלות אצל נשים שטופלו היה 49% גבוה יותר מ- 43% , שעור ההפלות אצל נשים שלא קבלו טפול ב- D.E.S. היה זה מחקר קליני רנדומלי, של 100 נשים אשר אובחנו כנשים עם הריונות בסיכון גבוה להפלה.

20. THE D.E.S. STORY Crowder וחב' : בסיכום המחקר מצינים החוקרים: If stilbestrol does not stimulate the increased production of progesterone, it use in threatened abortion has no theoretical basis…..We have therefore concluded that stilbestrol is of no value in the treatment of threatened abortion.”.

21. THE D.E.S. STORY במחקר נוסף ב- 1952 , Robinson ו- Shettles , דווחו כי D.E.S. איננו יעיל למניעת הפלות, כאשר השוו קבוצת נשים שקבלה הטיפול ואחרות שלא קבלה טיפול ב- D.E.S.

22. THE D.E.S. STORY Ferguson וחב' (1953 ) בדקו במחקר מבוקר על ידי אינבו (פלצבו) יעילות .D.E.S למניעת רעלת הריון ( pre-eclapmsia) , יתר לחץ דם בהריון ובצקת. החוקרים לא מצאו עדות להשפעה חיובית כלשהיא של D.E.S.

23. THE D.E.S. STORY  בשנת 1953 פורסם מחקר קליני אקראי, סמוי כפולות, מבוקר על ידי אינבו (פלצבו), אשר הראה כי D.E.S. איננו יעיל כלל למניעת הפלות, ולפיכך לא היתה הצדקה לטיפול ב- D.E.S. מלכתחילה ( Dieckmann וחב' 1953).

24. THE D.E.S. STORY ראוי לציין כי עיבוד מחדש, מאוחר יותר, של הנתונים שהובאו במאמר זה, על ידי Brackbill וחב' בשנת 1978, הראה כי למעשה היתה במחקרם של Dieckmann וחב' עליה בשעורי ההפלות, הלידות המוקדמות ותמותת הילודים בקבוצה שטופלה ב- D.E.S. יחסית לאלו שלא טופלו ב- D.E.S.

25. THE D.E.S. STORY שיטות עיבוד הנתונים שהוצעו בשנת 1978 היו ידועות בעת פרסום המאמר המקורי בשנת 1953. אילו היתה ניתנת תשומת לב מתאימה למאמרם של Dieckmann וחב' בעת פרסום מאמרם (ע"י חברות תרופות או גורמים רגולטורים), יתכן והיה ניתן כבר אז לתקן את עיבוד הנתונים ולהגיע למסקנות חמורות אף יותר ממסקנותיהם המקוריות של החוקרים.

26. THE D.E.S. STORY מחקרם של Dieckmann וחב' נעשה בתבנית מחקר המקובלת כטובה ביותר לבירור השפעת תרופות. כיון שהמחקר, כפי שפורסם, ומחקרים קודמים Ferguson וחב' ו- Robinson ו- Shettles, לא הראו הצדקה כלשהיא למתן D.E.S. וכיון שהיו דווחים קודמים על סכנות במתן אסטרוגנים (כפי שפורט בסעיף הקודם), לא היתה הצדקה איפוא להמשיך במתן D.E.S. לנשים בהריון לאחר 1953.

27. THE D.E.S. STORY לקחים

28. THE D.E.S. STORY לקחים: הצורך במבנה מחקר אמין הצורך בקבוצת ביקורת הולמת הצורך בסמוי החוקרים והחולים הצורך בעיבוד נתונים נכון

29. THE D.E.S. STORY לקחים: כיצד נקבע הקשר הסיבתי בין DES וסרטן?

30. THE D.E.S. STORY לקחים:חשיפה ברחם יכולה להתבטא אצל הילוד

31. THE D.E.S. STORY לקחים אתיים: חובת אזהרה, והסכמה מודעת