Infections fongique : la place de l’ amphotéricine B

1. Infections fongique : la place de l’amphotéricine B L.Fouché et F.Bouzana DESC NICE 2007

2. L’heure de vérité

3. Efficacité

4. Global Aspergillus Study Group Etude ouverte, randomisée, comparant voriconazole et amphotéricine B dans le traitement de première ligne des aspergilloses invasives des patients immunodéprimés R. Herbrecht, D.W. Denning, T.F. Patterson, W. Kern, K. Marr, D. Caillot, E. Thiel, P. Ribaud, O. Lortholary, R. Greene, C. Durand, J.W. Oestmann, P.S. Stark, R. Sylvester, P. Troke, H. Schlamm, J.R. Wingard, R.H. Rubin, B. de Pauw, J.E. Bennett Etude de non infériorité Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002.

5. Méthodologie

6. Voriconazole versus amphotéricine B dans traitement de première intention de l’aspergillose invasive : succès thérapeutique 76/144 42/133 P = 0,01 Bras Voriconazole = 52,8%; Bras Amphotéricine = 31,6% Différence = 21,2%, 95 % CI (9.9, 32.6)

7. Voriconazole versus amphotéricine B dans traitement de première intention de l’aspergillose invasive : survie à 12e semaine 1.0 Voriconazole Amphotéricine B 0.8 p =0.02 0.6 Probabilité de survie Survie à J 84: bras voriconazole 71%; bras amphotéricine B 58% Hazard ratio = 0.60 95% CI (0.40, 0.89) 0.4 0.2 0.0 70 14 28 42 56 84 0 Nbre de Jours de Traitement A risque Vori 144 (0) 131 (0) 125 (0) 117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0) AMB 133 (0) 117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0) Supériorité de 10% de survie/VCZ Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002.

9. Résultats Mora-Duarte et al. NEJM 2002

10. Effets secondaires Mora-Durate et al. NEJM 2002

11. Comparaison avec azolés

12. Amphotéricine B et fonction rénale P < 0,001 50 N=59 N=55 N=100 N=227 40 IRA :30% N=266 30 Survenue d’une insuffisance rénale % de patients 20 10 0 <0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 ≥2 Dose totale d'Amphotéricine B (grammes) Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696

13. 53% 29 % 15 % Incidence et sévérité de la néphrotoxicité 239 patients neutropéniques traités par ampho B. Mortalité globale de 60% p=.03 Wingard. Clin. Inf. Dis. 1999; 29: 1402-1407

14. Tolérance clinique Villanueva, CID 2001

15. Tolérance biologique Villanueva, CID 2001

16. Population traitée par amphotericineB AJRCCM 2009 (in press) Bouzana et al, Saint étienne demographic dynamics related to Amphotericin B prescription

17. Nouveaux antifongiques coûteux Coût

18. Evaluation du coût réel Problème multifactoriel complexe : - Coût du produit - Surcoût lié à la survenue d’une insuffisance rénale Peut-être marginal par rapport au coût global d’un patient très grave hospitalisé longtemps pour autre chose que l’IRF - Minimisation du coût du produit moins efficace lié à la surmortalité et à la censure des patients décédés - Surcoût lié à l’augmentation de durée d’hospitalisation

19. Étude rétrospective De 93 à 97 Mono centrique Boston 1192 patients 707 analysés Ayant reçu de l’ampho B € Allogreffe de moelle 25% Hémopathie maligne 21% Post-op 16% Infection 16% autres AKI 30% AKI Mortalité 54% Vs 16% OR = 10.6 DMS + 8,2 jours

20. Surcoût total par patient avec AKI + 29823 dollars Surcoût par patient par jour de traitement + 596 dollars

21. Analyse pharmaco économique rétrospective Étude prospective Ampho B Vs Ambisome Fièvre persistante / Neutropénique / Hémopathie – Allogreffe de moelle 32 centres 19 avec données comptables disponibles 414 patients Nephrotoxicité 34 % Vs 19% Costeffectiveness de l’Ambisome à 235 dollars ou moins

22. Modélisation sur 100 patients théoriques Avec candidémie Reprise des stats de l’étude prospective Caspo Vs ampho B AKI 25 % Vs 8 % 758 dollars de surcoût par patient par jour avec l’Ampho B

23. Conclusion • Efficacité au moins identique voire supérieure • Toxicité largement supérieure • Coût global moins attrayant qu’il n’y paraît Saint étienne, martyre, Lapidé par les phocéens Gravure de Bouzanus, 1534

24. Population traitée par amphotericine B

25. En cas de questions…

26. Critique de Harbarth