Função do Cálcio na Lesão Neuronal Após Hipóxia ou Convulsões Neonatais

1. Função do Cálcio na Lesão Neuronal Após Hipóxia ou Convulsões Neonatais Cássio Lemos Jovem Thiago Santos Lima Almendra Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto Internato – Medicina – ESCS - Maio 2006 (Función del calcio en la lesión neuronal tras hipoxia o convulsiones neonatales) Rev Neurol 2006;42(Supl 3):S11-S15 I. Valencia, O.P. Mishra, A. Zubrow, K. Fritz, C.D. Katsetos, M. Delivoria-Papadopoulos, A. Legido

2. Introdução • Década de 80: suposições acerca do papel do cálcio na fisiopatologia da morte neuronal em casos de encefalopatias agudas (hipóxia/isquemia, hipoglicemia aguda e convulsões). • Década de 90: estabelecido o papel central do Cálcio na fisiopatologia da morte neuronal. • Atualmente: Cálcio possui importante papel no desenvolvimento neuronal normal assim como na morte celular induzida por hipóxia e isquemia.

3. Objetivo • Revisar as informações atuais sobre a função do cálcio na lesão neuronal após hipóxia ou convulsões com ênfase no período neonatal. www.nrc-cnrc.gc.ca/ images/photos/pte.gif

4. A entrada do Cálcio no Citoplasma • A entrada de cálcio para o citoplasma normalmente se processa através da presença dos receptores de Glutamato (NMDA e AMPA). • Maturação Cronológica dos receptores NMDA e AMPA: • NMDA  final da 1ª semana • AMPA  2ª semana • O íon Magnésio bloqueia em situações normais a entrada de Cálcio através do NMDA. • Quanto maior a expressão dos receptores AMPA  maior susceptibilidade a convulsões induzidas por hipóxia neonatal, devido: • diminuição da subunidade GluR2 do AMPA em neonatos • maior proporção de receptores AMPA em neonatos do que em adultos.

5. A entrada do Cálcio no Citoplasma Efeitos da Hipóxia ou Convulsões • Em situações de hipóxia/convulsões: • Perde-se o mecanismo regulador do Mg nos receptores NMDA. • Ocorre diminuição adicional das subunidades GluR2 nos receptores AMPA. • Mudança na expressão das subnunidades que compõem os receptores Gabaérgicos fazendo com que o neurotransmissor GABA possua atividade excitatória neuronal. ↑ Ca Citoplasmático

6. A entrada do Cálcio no Citoplasma Efeitos da Hipóxia ou Convulsões

7. Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio • A elevação da concentração de Cálcio citoplasmático exerce vários efeitos danosos no citoplasma entre eles: • Ativação de vias de formação de radicais livres; • Alteração na fosforilação oxidativa mitocondrial; • Ativação dos receptores excitatórios NMDA.

8. Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio Formação dos Radicais livres Produção de Radicais Livres

9. Mecanismos protetores dos aumento de Cálcio/Radicais livres Citoplasmáticos • Oxidação mitocondrial sem produção de radicais livres. • Neurônios possuem outras enzimas nos peroxissomos que protegem dos efeitos nocivos dos radicais livres (catalases e endoperoxidases). • Presença de proteínas ligadoras do Cálcio (Calbindina D28k) diminuídas no início do desenvolvimento neuronal.

10. Efeitos do Aumento Citoplasmático de Radicais Livres • Os radicais livres tem tendência de iniciar reações em cadeia, que produzem peroxidação da membrana, oxidação do DNA, lesão celular e ativação adicional dos receptores NMDA. • As vias de produção de radicais livres também alteram a fosforilação da mitocôndria e ativam uma série de enzimas como lipases, proteases e endonucleases e outros catabólitos nocivos para o neurônio.

11. A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal • A entrada no Cálcio para o núcleo celular é regulada por 3 receptores: • Cálcio-ATPase • Inositoltetrafosfato (IP4) • Inositoltrifosfato (IP3) • Hipóxia/Convulsão produz aumento do Óxido Nítrico que, por sua vez, altera os receptores nucleares e aumenta o influxo de Cálcio por estes receptores levando a um aumento do cálcio intranuclear.

12. A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal Efeitos da Hipóxia/Convulsões

13. Funções do Cálcio Intranuclear • Regulação de fatores de transcrição • Regulação do ciclo celular • Transcrição Gênica • Replicação do DNA

14. Efeitos do Aumento do Cálcio Intranuclear • O aumento do Cálcio Intranuclear pode originar lesão da maquinaria genética do neurônio e do envoltório nuclear, ativando fatores que participam da transcrição de genes pró-apoptóticos, com: • Aumento do Bax/Bcl-2 • Ativação da Cascata das Caspases • Fragmentação do DNA • Morte Neuronal por Apoptose.

15. Efeitos do Aumento do Cálcio Intranuclear

16. Conclusão • Cálcio possui importante função no mecanismo de lesão neuronal após hipóxia ou convulsões neonatais. • Encefalopatias Agudas alteram a função da Membrana Nuclear Neuronal  aumento da permeabilidade do Ca, em um processo dependente de Oxido Nítrico. • O aumento do Ca intranuclear desencadeia uma cadeia de fenômenos bioquímicos e moleculares que culminam na morte neuronal por apoptose. • Um melhor conhecimento da fisiopatologia da lesão neuronal neonatal após hipóxia ou convulsões pode permitir no futuro o desenvolvimento de terapias neuroprotetoras efetivas.

17. Obrigado http://www.upenn.edu/almanac/volumes/v51/n30/hot.html