Myasthénie grave (MG) : vue par un neurologue

1. Myasthénie grave (MG): vue par un neurologue M. Nicolle, MD, FRCPC, D. Phil.

2. Introduction • Cette présentation PowerPoint est basée sur celle donnée au Myasthenia Gravis Ontario Chapter à Etobicoke, Ontario, Canada • Bon nombre de produits dont parle cette présentation ne sont pas ‘officiellement’ autorisés pour traiter la myasthénie. Cependant, la plupart sont couramment utilisés par les neurologues qui s’occupent de patients myasthéniques. Dans de nombreux cas des études sont en cours. • Le matériel contenu dans cette présentation ne cherche qu’à augmenter les connaissances du patient. Il ne doit pas remplacer les conseils de votre neurologue ou de votre médecin de famille. • Remerciements : je remercie Talecris Biotherapeutics qui a rendu possible ce CD éducatif grâce à une subvention sans condition à but éducatif. M. Nicolle, MD, FRCPC, D. Phil. Ce CD a été traduit de l’anglais, avec l’autorisation du Dr. Nicolle, par Marie-Louise Miginiac

3. Vue d’ensemble • Qu'est-ce que la myasthénie - introduction • Traitement de la myasthénie • Problèmes de prise en charge • Avenir La traduction française des illustrations figure en italiques au-dessous ou à coté de l'illustration.

4. anticorps Anticorps attaquant un tissu corporel normal pendant une maladie auto-immune Myasthénie grave • Maladie auto-immune dans laquelle le système immunitaire attaque une protéine de la surface du muscle. • Maladie auto-immune = maladie dans laquelle des composantes du système immunitaire sont trop actifs et se mettent à endommager les tissus corporels. • Un système immunitaire normal attaque les organismes ‘étrangers’ - par exemple les microbes causant les infections. • Dans une maladie auto-immune le système immunitaire endommage malencontreusement les tissus corporels normaux.

5. Inconnue Une des nombreuses “maladies auto-immunes” Problème fondamental avec le système immunitaire - certains de ses constituants sont trop actifs Les personnes myasthéniques et les membres de leurs familles risquent plus d’avoir l’une de ces autres maladies auto-immunes Cause de la myasthénie grave Autres maladies auto-immunes

6. Les anticorps, qu’est-ce que c’est (des immunoglobulines) ? • Les anticorps sont des protéines qui jouent un rôle important dans le système immunitaire. • Ils sont normalement dirigés contre des protéines étrangères appelées antigènes qui attaquent le corps. • Ces protéines étrangères incluent bactéries et virus. • Les anticorps aident le corps à se protéger contre ces protéines étrangères. Site de liaison avec l’antigène - Liaison avec C1q - Liaison avec récepteur du Fc

7. Anticorps du système immunitaire Anticorps auto-immun Mimétisme moléculaire Infection “Protéine étrangère” c.-à-d. bacterie Les anticorps attquent du tissu corporel normal pendant une maladie auto-immune Les anticorps attaquent les cellules étrangères Corps étranger (cellule) “Autoprotéines” Récepteur d’acétylcholine

8. Myasthénie grave - les symptômes • Faiblesse • Variable • Augmente à l’effort, en fin de journée • Périodes de rémission, périodes d’aggravation • Touchant • Yeux - diplopie, paupières tombantes • Souvent le premier symptôme • Visage - faiblesse faciale • Parole - incompréhensible, rauque • Problèmes de déglutition • Problèmes de respiration • Faiblesse des bras - porter, soulever • Faiblesse des jambes - escaliers, chaises

9. Mais.... • Beaucoup d’autres maladies peuvent causer faiblesse, lassitude et fatigue - même si vous avez la myasthénie. • Chez quelqu’un qui a la MG, les symptômes ne sont pas tous directement dûs à la MG. • Parfois les traitements pour la MG peuvent aggraver les symptômes de faiblesse si celle-ci est due à autre chose que la MG. • Il est donc important de savoir ce qui cause la faiblesse.

10. Ces symptômes ne sont pas dûs à la MG : • Douleur • Perte de mémoire • Engourdissement • Somnolence (du moins directement)

11. Autres facteurs pouvant faire apparaître ou aggraver les symptômes de la myasthénie grave • Grossesse (parfois peut diminuer l’intensité) • Stress • Interventions chirurgicales • Médicaments • Nombreuses listes - aucun n’est absolument contre-indiqué • Infection, fièvre

12. Cause de la myasthénie grave • Aucune preuve que la MG est causée par : • Plombage dentaire au mercure • Mauvais régime alimentaire • Facteurs environnementaux • Accident ou traumatisme • Non contagieuse

13. Cause de la myasthénie grave • Il y a des formes héréditaires non-immunes de l’atteinte de la jonction neuromusculaire • Syndromes myasthénique congénitaux • Très rare - 1/1 000 000 • La plupart débutent à la naissance - certains plus tard

14. Jonction neuromusculaire • Normalement les nerfs ‘parlent’ aux muscles pour les faire bouger • Ceci se produit à la jonction entre nerfs et muscles • La jonction neuromusculaire

15. Jonction neuromusculaire normale • L’acétylcholine (ACh), un messager chimique, se forme dans la partie terminale du nerf moteur et est emmagasiné dans des vésicules. • Quand un potentiel d’action (signal) descend le long d’un nerf moteur et arrive à la partie terminale du nerf, de l’ACh est libérée et se combine aux récepteurs d’ACh situés sur les fibres musculaires, déclenchant ainsi la contraction du muscle. • Le processus s’achève avec la dégradation de l’ACh par l’acétylcholinestérase. Axone, Acétylcholine Récepteurs d’acétylcholine

16. Myasthénie grave • La cause la plus fréquente de la myasthénie est un dérèglement immunitaire dans lequel le patient produit des anticorps qui attaquent le récepteur (d’acétylcholine) à la jonction neuromusculaire. • Dans la MG, le défaut principal est une diminution du nombre de récepteurs d’ACh disponibles au niveau de la membrane musculaire. • Il en résulte une transmission neuromusculaire moins efficace, entraînant des contractions musculaires faibles. Jonction neuromusculaire saine

17. Récepteurs bloqués par les anticorps Acétylcholine Nerf Neurone Récepteur d’ACh Muscle Transmission réduite Myasthénie grave Jonction neuromusculaire normale Jonction neuromusculaire dans la myasthénie Contractionmusculaire normale Contraction musculaire défectueuse

18. Diagnostic de la myasthénie grave • La suspecter • Test au tensilon • Etudes électriques - stimulo-détection nerveuse répétitive ou EMG de fibre unique • Anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine ou autres anticorps

19. Diagnostic de la myasthénie grave • La suspecter - souvent le délai le plus long • Evolution caractéristique de la faiblesse • Chacun est différent - certains ne montrent pas d’évolution caractéristique • Fluctuations de la faiblesse • Pas d’autre cause • En moyenne, 1-2 ans entre premiers symptômes et diagnostic • Faiblesse fluctuante - un jour présente, puis disparaît • Maladie rare

20. Diagnostic de la myasthénie grave • Anticorps anti-récepteurs d’acétylcholine • Mesurés dans le sang • Positifs dans 50% des “MG oculaires” et 85% des “MG généralisées” • Coûteux (150$) • 4-6 semaines pour les résultats

21. Myasthénie grave séronégative • Certains patients n’ont pas d’anticorps contre le récepteur d’acétylcholine • 50% de ceux avec juste des symptômes aux yeux - MG “oculaire” • 15% de ceux avec MG généralisée • MG “séronégative” • Ce n’est pas une MG • C’est une maladie de la jonction neuromusculaire mais non-immunitaire • Syndromes myasthéniques congénitaux • MG immunitaire mais l’attaque auto-immune est dirigée contre quelque chose d’autre que le récepteur d’acétylcholine • MuSK • Autres?

22. Traitement de la myasthénie grave • Personnalisé • Ne comparez pas vos médicamens/doses avec votre voisin • Le traitement change au fil du temps • Quels médicaments utiliser et à quelles doses dépend de la gravité de votre maladie et d’autre problèmes de santé • Chez la plupart des gens, implique des combinaisons de médicaments

23. Traitement de la myasthénie grave • Le but final est l’amélioration de votre santé pour pouvoir commencer à réduire les médicaments et essayer d’éviter les effets secondaires • Les tentatives pour réduire les médicaments alors que vous avez encore des symptômes de MG n’ont généralement aucun succès • Pourtant nous essayons parfois si les effets secondaires posent problème • Pour que cela marche il faut que votre neurologue sache quels symptômes sont dûs à la MG et lesquels ne le sont pas.

24. Traitement de la myasthénie -- Note concernant la responsabilité • Beaucoup de produits mentionnés dans cette présentation ne sont pas ‘officiellement’ reconnus comme traitement pour la myasthénie. Cependant la plupart sont couramment utilisés par les neurologues qui traitent des patients myasthéniques. Dans de nombreux cas des investigation sont en cours.

25. Traitement de la myasthénie grave • Traiter les symptômes • Mestinon (pyridostigmine) • Traiter le problème immunitaire - immunosuppression • Prednisone • Imuran (azathioprine) • Mycophénolate mofétil (Cellcept) • Cyclosporine (Neoral) • Rituximab • Autres • Remèdes à court terme • Remèdes à long terme?

26. Traiter les symptômes - Mestinon • Augmente la quantité d’acétylcholine disponible pour faire bouger les muscles • S’il agit, amélioration en quelques heures • Ne coûte pas cher • Peu d’effets secondaires sérieux • Ne traite pas le problème sous-jacent du système immunitaire

27. Immunosuppression - Prednisone • Inhibe le système immunitaire • Agit chez la plupart des gens • Prend des mois • 1 mois au minimum • 3-6 mois dans le meilleur des cas • Parfois 12 mois • Nombreux effets secondaires - certains sérieux • Plus petite dose pendant le moins longtemps possible • Si vous l’utilisez - pensez à la lumière au bout du tunnel

28. Immunosuppression - Imuran (Azathioprine) • Agit bien dans la MG • Permet d’utiliser des doses plus faibles de prednisone • Cependant, prend 12 mois ou plus • Moins d’effets secondaires mais demande une surveillance par analyses de sang • Syndrome grippal • Foie • Numération sanguine • ? Cancer des ganglions lymphatiques (probablement pas dans la MG)

29. Immunosuppression - Mycophénolate mofétil (Cellcept) • Initialement utilisé pour inhiber le système immunitaire après transplantation • Coûteux • 15-20$/jour • Rien ne prouve que c’est mieux que la prednisone • Peut avoir moins d’effet secondaire que la prednisone ou l’imuran • Début assez rapide d’effets positifs - 2-4 mois

30. Immunosuppression - autres médicaments • Tout médicament inhibant le système immunitaire • Cyclosporine (Neoral) • Méthotrexate • Cyclophosphamide • Rituximab…et d’autres

31. Remèdes à court terme - et si j’ai des ennuis sérieux et les médicaments ne font rien?

32. 2. Plasma éliminé 1. Le sang est retiré 3. Sang + albumine réinjectés Echange plasmatique (EP) Traitements temporaires de la myasthénie • Echange plasmatique (EP) • Enlève les anticorps responsables de la faiblesse • Chez 70% des patients, amélioration en 2 semaines • Peu d’effets secondaires sérieux • Plus difficile à arranger au pied levé

33. Traitements temporaires de la myasthénie • Immunoglobulines intraveineuse (IgIV) • Produit sanguin – relativement sécuritaire • Les IgIV sont une préparation concentrée d’anticorps humains, produite à partir de plasma provenant de milliers de donneurs de sang • Modulent le système immunitaire - ? Comment • Amélioration en 2 semaines chez 70% des patients • Effets secondaires habituels modérés • IgIV = EP pour améliorer la MG • Aucun n’est recommandé pour le traitement à long terme de la MG • Tous deux sont coûteux : 8-10 000$ par série de traitement IgIV

34. IgIV Les IgIV, qu’est-ce que c’est ?

35. globule rouge globule blanc plaquette plasma Eléments du sang

36. Séparation des éléments du sang Centrifugation : moyen de séparer les particules Plasma Globules Blancs Globules Rouges

37. globules rouges plaquettes plasma Sang entier globules blancs (élimination des leucocytes) Eléments utiles du sang

38. Eléments utiles du sang Albumine Etat de choc, échange plasmatique, traitement des brûlures ATIII Troubles de la coagulation plasma Inhibiteur de la protéase alpha-1 FVIII Hémophilie Immunoglobulines Déficit en inhibiteur de la protéase IVIG Hyperimmunes Tétanos, rage, hép.B IgIV Les IgIV sont une préparation concentrée d’anticorps

39. Comment agissent les IgIV dans la MG ? Mécanismes possibles • Les anticorps injectés vont, pendant un temps, diluer les anticorps hôtes anormaux qui causent les maladies. • La présence de larges quantités d’IgG va aussi inhiber la production de l’IgG hôte et intensifie sa dégradation. • Les anticorps donnés vont aussi se lier aux autres composants du système immunitaire, consommant ainsi les ressources, diminuant ainsi le nombre de ressources immunes nocives. • Les anticorps injectés peuvent se lier aux anticorps hôtes, y compris à ceux qui causent la maladie, et les anéantir.

40. Injection d’ IgIV ‘Bons’ anticorps contre mauvais anticorps Comment agissent les IgIV dans la MG ? Un mécanisme possible Récepteur d’acétylcholine ‘Mauvais’ anticorps contre RACh

41. Mécanisme de l’inhibition immunitaire par IgIV • Les anticorps injectés vont, pendant un temps, diluer les anticorps hôtes anormaux qui causent les maladies • IgIV intensifie aussi la dégradation de l’immunoglobuline chez l’hôte “bons” anticorps dans IgIV “mauvais” auto-anticorps de la MG

42. Y Y La présence de grandes quantités d’IgG va aussi inhiber la production d’IgG chez l’hôte Production d’auto-anticorps dans la myasthénie Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Cellule B Cellule du plasma Production d’auto-anticorps Y Y Injection d’IgIV Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Inhibition de la production d’auto-anticorps Adapté de Israels & Israels (2002) Mechanisms in Hematology (3rd Edition)

43. Les anticorps injectés peuvent se lier aux anticorps de l’hôte, y compris à ceux qui causent la maladie, et les anéantir Membrane de l’axone Axone Récepteur de l’acétylcholine Acétylcholine Myéline Membrane musculaire Fin de l’axone Anticorps auto-immuns IgIV Y Y Vésicule Y Jonction Neuromusculaire Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Fibre musculaire

44. Les anticorps injectés (IgIV) peuvent se lier aux anticorps hôtes, y compris à ceux qui causent la maladie, et les anéantir. Jonction neuromusculaire protégée d’une attaque par anticorps auto-immun

45. A long terme - peut-on guérir ? • Bien que tout à fait traitable, la MG n’est pas (encore) guérissable • La plupart des patients doivent prendre des médicaments pendant des années ou le reste de leur vie mais se portent très bien • Avec un traitement médical (pillules), plus de 90% des gens vont aller mieux • Dépense, traitement à long terme, effets secondaires

46. A long terme - peut-on guérir ? • La thymectomie peut offrir la chance d’une rémission sans médicament chez certains patients • Début précoce (< 50 ans) • Généralisée (pas seulement oculaire) • Dans les 2-3 années suivant l’apparition de la maladie • Séropositive (anticorps anti-RACh) • Thymectomie trans-sternale • ? Cervicale ? Vidéo-assistée • Ce que nous en pensons (et non ce que nous savons) • Sans traitement 20% des patients MG auront une rémission prolongée (des années) • Après thymectomie chez le patient jeune, cela double jusque vers 40% • 30-40% d’autres patients s’améliorent mais ne peuvent pas arrêter les médicaments et ne sont donc pas “guéris ” • …..Un essai thérapeutique international présentement en cours apportera peut-être une réponse

47. ? Problèmes de traitement • Vous n’allez pas mieux • Où trouver des informations ? • Et les autres médicaments - que prendre sans danger ?

48. Vous n’allez pas mieux - pourquoi ? • Vous n’avez pas la MG • Toute faiblesse ne veut pas dire myasthénie • Si vous allez prendre des médicaments pouvant provoquer des effets secondaires, assurez-vous d’abord que vous avez une MG • Chaque année je vois 1-2 patients chez qui une MG a été diagnostiquée et traitée, mais je pense qu’ils ne l’ont jamais eue • Beaucoup de médecins généralistes ne verront jamais le moindre cas • La MG est une maladie rare - ne touche que 1 personne sur 10,000 • 4-5 généralistes X 2-3000 patients pour chaque = 1 cas de MG • Même les neurologues peuvent ne voir que 1-2 cas par an.

49. Vous n’allez pas mieux - pourquoi ? • Vous avez vraiment une MG • Vous ne prenez pas le bon médicament ou les bonnes doses • Vous ne prenez pas vos médicaments • Ça ne fait pas assez longtemps que vous les prenez • Bien que vous ayez une MG, ce n’est pas la cause de vos symptômes • ‘Faiblesse’ ≠ faiblesse • Autres maladies • Effets secondaires des médicaments • Dépression • Vous avez une MG grave

50. Vous n’allez pas mieux • Vous avez vraiment une MG • Bien que vous ayez une MG, ce n’est pas la cause de vos symptômes • ‘Faiblesse’ ≠ faiblesse Apnée du sommeil chez les myasthéniques M.W.Nicolle, MD, FRCPC, DPhil ; S.Rask, BSC ; W.J. Koopman, RN, MScN ; C.F.P. George, MD, FRCPC, DABSM ; J.Adams, MD, FRCPC, MSc ; S. Wiebe, MD, FRCPC, MSc Résumé - Pour évaluer la prévalence de l'apnée obstructive du sommeil (AOS) dans la myasthénie, les auteurs ont identifié les patients risquant une AOS en utilisant le "multivariable apnea prediction index". L'AOS était diagnostiquée par polysomnographie. La prévalence de l'AOS était 36% alors que dans la population générale la prévalence attendue est de 15 à 20%. Si on incluait l'existence d'une somnolence diurne (syndrome d'AOS), la prévalence était de 11% par rapport à 3% dans la population générale. Traduit de NEUROLOGY 2006;67:140-142