Consulenza genetica e Genetica in oncologia

1. Consulenza genetica e Genetica in oncologia Anita WischmeijerUO Genetica Medica,Università di BolognaPoliclinico S.Orsola-MalpighiSSD Genetica Clinica, ASMN, Reggio Emilia

2. L’impatto delle malattie genetiche • Il 2% dei neonati presenta anomalie cromosomiche o difetti di un singolo gene • 50% delle sordità, cecità, e ritardi mentali infantili sono dovuti a fattori genetici • 30% dei ricoveri ospedalieri in età pediatrica e 50% dei decessi pediatrici sono dovuti a malattie genetiche o malformazioni congenite • 10% dei tumori più comuni presentano una forte componente genetica • 5% degli adulti manifesteranno una malattia nella quale i fattori genetici sono importanti

3. 1/2000 Le malattie monogeniche

4. Malattie monogeniche • Sono dovute a mutazioni in un singolo “gene malattia” • Si trasmettono secondo le leggi di Mendel (c.d. malattie mendeliane): • Malattie autosomiche dominanti • Malattie autosomiche recessive • Malattie legate all’X

5. Trasmissione Autosomica Dominante A = Allele alteratoa =Allele normale A a a a A a a a a a A a 50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio

6. Trasmissione Autosomica Recessiva A = Allele alterato a = Allele normale A a A a A a a a A a A A Per ogni figlio25% di essere omozigote

7. Carattere legato al cromosoma X xy xx xx xx xy xy xy xy xy

8. Dalla Genetica Medica... In passato la genetica era confinata ad un limitato numero di condizioni rare

9. Alla Medicina Genetica... Attualmente i progressi delle conoscenze biomediche hanno dimostrato che molte comuni patologie riconoscono una base genetica e molte branche specialistiche richiedono un aumento delle competenze in campo genetico 2000

10. Le malattie complesse Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente

11. Interazione fra geni e ambiente Raffreddore TBC Traumi Paraparesi spastica Fibrosi cistica Distrofia Muscolare di Duchenne Malattie Cardiovascolari Obesità Autismo Asma Diabete Cancro 100% AMBIENTE 100% GENETICA

12. Genetica Clinica Costituisce la parte applicativa di tutte le conoscenze ed attività genetiche a vantaggio della salute della singola persona e dell’intera popolazione

13. Consulenza Genetica -Complessa procedura di diagnosi (conferma o formulazione), prognosi e comunicazione alla persona con (o a rischio di) malattia genetica ed alla sua famiglia -Processo di comunicazione che affronta i problemi umani associati all’insorgenza, o al rischio di insorgenza, di un disordine genetico nella famiglia. American Society of Human Genetics, 1975

14. CONSULENZA GENETICA CALCOLO DEL RISCHIO EVENTUALE PER ALTRE GRAVIDANZE DIAGNOSI PATOLOGIE GENETICHE INDICAZIONI DI SPECIFICI ESAMI CITOGENETICI O MOLECOLARI DA EFFETTUARE

15. La consulenza genetica aiuta a: • Comprendere gli aspetti medici, comprese la diagnosi e la probabile evoluzione del disordine, così come le sue possibilità di controllo • Comprendere il modo in cui l’eredità contribuisce al disordine e il rischio di ricorrenza nei familiari • Comprendere le opzioni per affrontare il rischio di ricorrenza • Scegliere i comportamenti che sembrano più appropriati in considerazione del rischio e degli obiettivi della famiglia, agire quindi in armonia con tali decisioni • Raggiungere il migliore adattamento possibile al disordine nel familiare affetto, al rischio di ricorrenza nel non affetto, oppure entrambe le cose.

16. Consulenza genetica Processo di comunicazione aspettative “educazione” bidirezionale probabilità di eredo-familiarità storia familiare dubbi rischio individuale sentimenti Non-direttivo richieste opzioni preventive Obiettivo: mettere il paziente in condizione di compiere scelte informate e consapevoli

17. Maggioranza delle informazioni mediche  Individuo Informazioni genetiche  Famiglia

18. Maggioranza delle condizioni mediche  Indicazioni standard Rischio genetico ? Incertezza sulla corretta gestione

19. Punti essenziali della Consulenza Genetica • Raccolta delle informazioni • Costruzione dell’albero genealogico • Esame obiettivo del probando e dei suoi familiari • Richiesta ulteriori informazioni ed accertamenti specifici • Valutazione del rischio • Relazione scritta • Aggiornamento diagnostico e terapeutico • Approccio non direttivo ma informativo con neutralità del consulente nell’esposizione e nella scelta delle possibili opzioni

20. Team multidisciplinare • Medici con varie specializzazioni • Personale “paramedico” • Psicologi

21. Principali motivi di accesso ai servizi di genetica • Condizione genetica nota o sospettata nella famiglia (es. fibrosi cistica, malattia di Huntington, distrofia muscolare) • Bambino con difficoltà di apprendimento e/o caratteristiche dismorfiche • Diagnosi di anomalie fetali o morte in utero o nel periodo neonatale, oppure storia di aborti ripetuti • Aggregazione familiare di cancro

22. Il Cancroè una malattiagenetica

23. Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA Socrate è un uomo. Gli uomini sono mortali. Socrate è mortale. Il cancro è una malattia genetica. Le malattie ereditarie sono malattie genetiche. Il cancro è una malattia ereditaria. Socrate è mortale. Il maiale è mortale. Socrate è un maiale.

24. Il Cancroè sempregenetico Talvoltail cancroèereditario

25. Cancro Sporadico Cellula germinale

26. Cancro Ereditario Cellula Germinale Tutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione Aumento del rischio di cancro

27. Cause del Cancro Peto, 1981

28. Studi epidemiologici in Europa e negli Stati Uniti 5-10% dei casi di cancropresentano spiccata aggregazione familiare suggestiva dipredisposizione ereditaria alla malattia

29. Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì laPREDISPOSIZIONE In assenza di ulteriori mutazioni nella cellula = NO CANCRO Portatori asintomatici

30. Geni di suscettibilità al Cancro • Oncogeni • Geni oncosoppressori • Geni di risposta al danno al DNA

31. Oncogeni • Accelerano la moltiplicazione cellulare • Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli • Spessocoinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche),raramentenel cancro ereditario

32. RET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare MET Cacinoma Papillare del Rene Familiare Oncogeni implicati in Tumori Ereditari

33. Geni Oncosoppressori • Controllano la proliferazione cellulare • Il Cancro è causato da una mutazioneinattivante in entrambi gli alleli • Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie

34. APC FAP (Familial Adenomatous Polyposis) VHL Sindrome di Von Hippel-Lindau WT1 Tumore di Wilms Ereditario RB1 Retinoblastoma Ereditario NF1 Neurofibromatosi 1 NF2 Neurofibromatosi 2 Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (I)

35. P53 Sindrome di Li Fraumeni P16/CDK4 Melanoma Ereditario PTCH “Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome” MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1 BRCA1 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio BRCA2 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (II)

36. Geni di Risposta al danno del DNA • Riparano i danni al DNA • Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori) • La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali

37. hMSH2 Carcinoma Colorettale senza poliposi hMLH1 Carcinoma Colorettale senza poliposi hPMS1 Carcinoma Colorettale senza poliposi hPMS2 Carcinoma Colorettale senza poliposi ATM Atassia-Teleangiectasia XPA,C,D,F Xeroderma Pigmentosum BLM Sindrome di Bloom Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori Ereditari

38. Modalità di Trasmissione Ereditaria • Dominante: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro • Recessiva: solo gli omozigoti sono predisposti

39. Trasmissione Autosomica Dominante • Modalità di trasmissione più frequente per i geni oncosoppressori • Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione • Ugualmente trasmesso da maschi e femmine • Penetranza spesso incompleta Portatore asintomatico Non-carrier Affetto

40. Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante …e molti altri

41. Trasmissione Autosomica Recessiva Portatore asintomatico Non-portatore Affetto

42. Sindromi neoplastiche a Trasmissione Autosomica Recessiva

43. Caratteristiche dei Tumori Ereditari • Casi multipli nella famiglia • Più generazioni colpite • Associazione di specifici tipi di cancro • Nella stessa famiglia • Nello stesso individuo • Esordio ad un’età più giovane rispetto ai tumori sporadici • Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche

44. Penetranza Incompleta Non-carrier Unaffected carrier Affected

45. Fattori che influenzano la penetranza Carcinogeni Geni modificatori Fattori ormonali/riproduttivi Risposta al danno del DNA Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro

46. Identificazione delle forme ereditarie di cancro Identificazione di individui predisposti

47. Individui con predisposizione genetica ai tumori Percorso di Consulenza Genetica Oncologica -Informazione - Prevenzione/Sorveglianza mirate

48. Componenti della consulenza genetica oncologica • “Contrattazione” • Percezione basale del rischio • Compilazione dell’albero genealogico ed acquisizione della relativa documentazione • Storia clinica • Storia di eventuali esposizioni • Esame clinico • Stima empirica/genetica del rischio • Opzioni, rischi, limiti e benefici dei test genetici • Opzioni per prevenzione e diagnosi precoce • Risposta ai quesiti e proposta di follow-up Tradotto e modificato da Offit, 1998