Produtos estéreis: S ão formas farmacêuticas isentas de microorganismos viáveis.

1. Produtos estéreis: São formasfarmacêuticas isentasde microorganismos viáveis. Todos oscomponentese processos envolvidos no preparo devem ocorrer de modo a eliminar contaminações. „Parenterais(Injetáveis): Soluções (SPGV e SPPV), emulsões, suspensões, pós estéreis, pós liofilizados. „ Preparações oftálmicas: Soluções e suspensões (Colírios), Semi-sólidos (Pomadas e emulsões). Partículas < 10µm „ Implantes: Sólidos

2. Colírios Luiz Fernando Chiavegatto

3. Definição: Medicamentos aplicados nos olhos para produzirem efeitos localizados sobre a superfície ou em seu interior. Tipos: • Soluções Aquosas • Suspensões • Pomadas • Implantes de liberação contínua

5. Classificação • Gotas oftálmicas: Soluções aquosas ou oleosas ou suspensão para a instilação no saco conjuntival. • Loções oculares: Soluções aquosas para banho ocular nos 1os socorros e em casa. • Soluções para lentes de contato: Lubrificação, lavagem e hidratação. • Pomadas oftálmicas: Pomadas para a colocação no saco conjuntival ou aplicadas nas margens do olho.

6. Anátomo fisiologia Córnea • Transparente • Não vascularizada • Regeneração rápida • Com enervação • Caráter anfifílico

7. Conjuntiva • Fina membrana que recobre a esclera (parte branca do olho) • Mucosa que forma a junção entre as pálpebras e a córnea • Ricamente vascularizada • São duas folhas Reveste o interior das pálpebras; Branco dos olhos

8. Absorção • Via transcorneana • Via conjuntival Pode levar a absorção sistêmica

9. PROCEDIMENTOS DE FABRICAÇÃO Os seguintes fatores devem ser observados na manipulação de gotas oftálmicas: a)Esterilidade b)Partículas Estranhas c)Tonicidade e pH d)Concentração em PA e)Viscosidade f)Tensoativos

10. a)Esterilidade Considerações: As gotas oftálmicas contaminadas causam sérios danos. Proteção Epitélio da córnea Lágrimas (contém lisozima, enzima antibacteriana e levam contaminantes da superfície do olho para a cavidade nasal via duto lacrimal) Se o epitélio da córnea estivar inteiro, as infecções são confinadas à conjuntiva. Danos acidentais ou cirúrgicos tornam a córnea uma rota de invasão para o tecido não vascular que tem baixa resistência para ataque de microorganismo e portanto pode ser terrivelmente ulcerado

11. MO potencialmente perigosos: • Bactérias:Stafilococcus aureus ; Proteus vulgaris ; Bacillus subtilis ; Pseudomonas aeruginosa. • Fungos:Aspergilus fumigatus • Virus: Adenovirus Nota: O mais perigoso. Pode desenvolver-se em soluções salinas e em água destilada mal armazenada. Produz severa ulceração da córnea-perda da visão (produção de enzima de destruição da córnea)

12. Procedimento exigido 1.Esterilização final pelo calor 2. O uso de substância conservadora por se tratar de multidose 3. Filtração esterilizante - Filtros de acetato de celulose 4. Manipulação asséptica - Uso de fluxos laminares A esterilidade é um procedimento obrigatório e o mais importante em colírios

14. Conservadores utilizados em colírios • Rapidamente efetivo frente a um largo espectro de bactérias (incluindo P. aeruginosa) e fungos a temperatura ambiente. • Fisiologicamente compatível com a mucosa não produzindo nem dor ou irritação. • Compatível com os medicamentos e outros excipientes tais como espessantes ou estabilizantes. • Estável durante a esterilização e estocagem • Solúvel. Evitar cristalização em baixa temperatura.

15. Conservadores sugeridos pela literatura: • Cloreto de benzalcônio a 0,01 % • é o mais utilizado • não é tóxico, não é irritante, não volátil e estável em solução • sua ação é rápida • deve ser associado ao quelante EDTA que aumenta a permeabilidade da membrana ao bactericida • É um composto catiônico e não pode ser usado com medicamentos aniônicos ( fluoresceína e sulfonamida) • também é incompatível com: Nitrato e salicilato (pilocarpina e fisostigmina) • É adsorvido e parcialmente inativado por suspensões de acetato de hidrocortisona.

16. Acetato de clorhexidine 0,01 % p/v • é um bactericida não irritante de baixa toxicidade • a toxicidade para Proteus e Pseudomonas é baixa mas pode aumentar na presença de EDTA • altíssima atividade é mostrada em pH neutro ou fracamente alcalino • sais pouco solúveis são formados com bicarbonatos, carbonatos, cloretos, citratos, fosfatos e sulfatos • nesta concentração ocorre a precipitação com sulfatos sulfato de atropina, neomicina, fisostigmina e zinco • O aquecimento causa lenta degradação para 1,4 cloroanilina (irritante). Este deve ser feito em temperaturas de 100 oC por 30’

17. Hidroxibenzoatos • atividade bactericida baixa • nipagin 0,02 % • nipazol 0,01 % • Tiomersal - 0,01 % • baixa atividade • alta absorção pela borracha.

18. b)Partículas Estranhas • O olho inflamado é muito sensível a partículas, pois causam desconforto e podem abrasar o epitélio córneo, facilitando a contaminação • As soluções oftálmicas serão clareadas para a remoção de fibras e outras partículas • A melhor filtração é obtida por filtração Milipore GS 0,22 u • Medicamentos em suspensão deverão estar em estado ultrafino (90% não deve exceder 5 u)

19. c) Tonicidade e pH • Soluções com pressão osmótica e pH desfavoráveis podem causar dor e irritação • O fuido lacrimal é isosmótico com a solução a 0,9 % p/v de cloreto de sódio • A isotonia é um problema relativo pois o olho suporta variações na faixa de 0,5 a 2%. • A BPC ignora este procedimento em colírios.

20. Se a membrana semipermeável estiver separando soluções de concentrações diferentes, o solvente permeará, atravessará, a membrana na direção da solução menos concentrada.

21. A pressão osmótica de uma solução relaciona-se com o número de partículas do soluto em solução. (para não eletrólitos como sacarose) Se o soluto for um eletrólito (NaCl) o número de partículas que contribui para pressão osmótica dependerá da concentração das moléculas presentes e do grau de ionização Quanto mais ionizada for à substância química, maior será o número de partículas em solução

22. Hipotônica – Solução com pressão osmótica inferior a dos fluidos corporais ou a da solução de NaCl 0,9%. Uma solução hipotônica induz a hemólise dos eritrócitos. Hipertônica - Solução com pressão osmótica maior que a dos fluidos corporais Uma solução hipertônica pode ocasionar crenação (plasmólise)

23. Propriedades coligativas – Conjunto de fenômenos físicos que dependem do número de partículas, moléculas ou íons dissolvidas num determinado volume de solvente Pressão osmótica (x) Abaixamento do ponto de congelamento ou abaixamento crioscópico (∆Tc) Aumento do ponto de ebulição (∆Te) Princípio : Qualquer solução que apresente as mesmas propriedades coligativas que os líquidos orgânicos (soro, líquido lacrimal, muco nasal) será isotônica com os mesmos.

24. Ajustamento da Tonicidade 1) Diminuição do ponto de congelamento ou abaixamento crioscópico. Temp. de congelamento do plasma = - 0,52 “Toda substância com este valor de T também é isotônica com a lágrima “. Soluções hipotônicas tem um ponto de congelamento mais alto que a lágrima. Para ajustar teríamos que verificar a diferença. Procaína HCl a 1% -  T = -0,122 oC 0,52 - 0,122= 0,398 oC Conc. de subst. necessária com este T Cálculo: Sol a 1 % de NaCl = 0,58 oC x = 0,398 x 1 / 0,58 = 0,69% x = 0,52- A / B Fórmula de Lumière e Chevrotier

25. Calcular a quantidade de NaCl para isotonisar o seguinte colírio: Colírio de Dexametasona Fosfato de sódio e dexametasona.......0,02 g Fosfato dissódico.................................0,03 g Edetato dissódico................................0,001g Agente isotonisante ........................... qs Água destilada ......................qsp........10 mL

26. DADOS Fosfato de sódio e dexametasona........ (∆Tc 1% = 0,095 ) Fosfato dissódico................................. (∆Tc 1% = 0,126 ) Edetato dissódico................................ (∆Tc 1% = 0,132 )

27. Fosfato de sódio e dexametasona........0,02 g . 10 . 0,095 = 0,019 Fosfato dissódico.................................0,03 g . 10 . 0,126 = 0,0375 Edetato dissódico................................0,001g . 10 . 0,132 = 0,00132 0,019 + 0,0375 + 0,00132 = 0,05782 0,52 – 0,05782 =0,46218oC

28. Calculo do Na Cl necessário para isotonizar o colírio ∆Tc 1% do NaCl = 0,576º 1 g NaCl................... 0,576º x g ...........................0,46218º x = 0,8 g (100 mL)

29. 2) Pelo Equivalente em Cloreto de Sódio É o peso de NaCl que produzirá a mesma pressão osmótica que uma unidade de peso da droga Eq.NaCl p/ ác. bórico = 0,50 0,50 g de NaCl = 1 g de ác. bórico Ex: EpinefrinaHCl .........................................2 g Clorobutanol...........................................0,5 g Cloreto de Sódio......................................q.s Água destilada...............qsp.....................100ml 2 x 0,3 = 0,6 / 0,5 x 0,24 = 0,12 0,6 + 0,12 = 0,72 0,9 - 0,72 = 0,18g

30. Ajustamento do pH O pH de colírios pode ser ajustados por três razões a) reduzir o desconforto b) manter a estabilidade química c) aumentar a resposta clínica Soluções tampões de fosfatos isotônicos não são irritantes para a faixa entre 7.4 e 9.6 O líquido lacrimal corrige para 7,4 - 3,5 a 10,5 (s/sist.tam)

31. d) Concentração em PA • Mecanismo de absorção por difusão passiva e) Viscosidade • agentes viscosos • viscosidade ideal = 25 a 55 cp • aumento do tempo de contacto = aumento da atividade i) Fabricação de lágrimas artificiais ii) Aumento da viscosidade da formulação

32. f) Tensoativos • Atividade microbiana dos agentes quaternários • poder molhante • não devem irritar – lágrimas • não iônicos são melhor tolerados ( tween 20)

33. POMADAS OFTÁLMICAS „A base utilizada é, em geral, a vaselina branca uma base solúvel em água (PEGs ou gomas). Em geral mistura de vaselina sólida e líquida e, se necessário, adição de lanolina (miscível com água). „   „ Em geral a base é esterilizada por calor seco e a formulação é composta, assepticamente, com os fármaco estéril e os demais aditivos, também estéreis. Fármaco insolúvel é dispersado na base finamente micronizado.

34. O tempo de contato com o olho é 2 a 4 vezes maior do que a solução, porém borram a visão. Devem ser tixotrópicas „Envasadas em tubos estéreis pequenos(emgeral 3,5g) metálicos ou plásticos com bico fino.

35. SUSPENSÕES OFTÁLMICAS Sólidos (microfinos - 10µm) são suspensos em veículo aquoso. Ajustar a tonicidade com cloreto de sódio. O veículo pode conter, agente de superfície, agente antimicrobiano e de viscosidade. Esterilização: O fármaco é esterilizado separadamente por calor seco (ou já é estéril). O veículo por autoclavação. A fórmula é manipulada em condições assépticas.

36. SOLUÇÕES DE APLICAÇÃO NASAL • A mucosa NASAL é usada para AÇÃO TÓPICA • AÇÃO DESCONGESTIONANTE e DESINFETANTE • FÁRMACOS UTILIZADOS • Antibióticos • Sulfas • vasoconstritores

37. Os formuladores devem ter em conta os métodos naturais de defesa das vias aéreas. • Mecanismo imunológico • Movimento dos cílios – eficazes para partículas superiores a 1 u. Os batimentos ciliares são feitos no seio de um filme de mucus que recobre toda a parede das vias aéreas. Este conjunto de cílios e mucus forma uma espécie de tapete que assegura a eliminação das partículas . • Movimentos ciliares importantes. • -

38. Pode ser inibido por diversos fatores: • Irritações locais – Fumo, afecções virais ( gripe ) , Reações alérgicas Ph do muco - 7 – 8

39. Formulações com pH variando entre 6 e 9 para evitar parada ciliar. • A osmolaridade deverá ser respeitada • Paradas reversíveis • Irreversíveis – uso de vasoconstritores – mucosa se atrofia – vasodilatação secundária permanente

40. Veículos – Devem ser compatíveis com a fisiologia local : pH = 6 - 8 ; isotônicos; não mudar a viscosidade do muco; ser estéril. • Agentes conservantes - Bases de amônio quaternário ( cloreto de benzalcônio), clorobutanol

41. Efeito dos fármacos sobre os cílios • Cloreto de sódio a 0,9 % - nenhum efeito • EDTA, Citratos, oxalatos – parada reversível do movimento ciliar • Propilenoglicol- perigo se aplicado não diluído • Álcool a 10 % em soro fisiológico – sem dano apreciável • Álcool e glicerina ( 4% e 4 % ) em soro- sem dano apreciável

42. Óleos neutros vegetais – muito viscosos dificultam os movimentos dos cílios. • Nitrato de prata e sulfato de zinco – destroem os cílios. • Cânfora , timol, eucaliptol, mentol – menor que 0,1 % podem provocar problemas em especial o timol. • Tirotricina – param os movimentos ciliares • Atropina – diminuem a produção de muco • Agentes tensoativos não iônicos - são os melhores tolerados.

43. VIA AURICULAR • Via que provoca menos problemas ; não tem contato com líquidos biológicos e não tem cílios. • É PRECISO LEVAR EM CONSIDERAÇÃO O ESTADO DOS TÍMPANOS- • Este pode estar mais ou menos lesado

44. AÇÃO PESQUISADA – USO LOCAL • Medicamentos normalmente utilizados: Antibióticos ; Antissépticos – Só ou associados ; • Corticóides e anestésicos locais • Dissolução do cerumem e a limpeza do duto auditivo

45. Glicerina • Propilenoglicol • surfactantes – polissorbatos • Óleos • Para gotas auriculares no caso da água temos interesses em aumentar a viscosidade (metilcelulose) e um molhante para facilitar o contato. Os solventes glicerina e propilenoglicol apresentam poder solvente mais extenso e por sua higroscopicidade facilitam as exudações.

46. PREPARADOS PARENTERAIS INJETÁVEIS

47. DEFINIÇÃO São soluções, suspensões, raramente emulsões e pós que, em condições estéreis, são aplicadas nas diversas vias parenterais. CLASSIFICAÇÃO: Segundo a via – Modificações tecnológicas dependendo da via a que se destina. Segundo a forma – Soluções , suspensões , emulsões e pós. A tecnologia semelhante ao uso oral. Segundo a natureza – Químico ou biológico

48. VANTAGENS :  Permite a aplicação em um ponto desejável do organismo Permite a alimentação do paciente Dose exata, uniforme Estéril DESVANTAGENS : Dor e mal estar acidental Risco de acidentes ( overdose ) Custo elevado Necessidade de terceiros

49. FLUXOGRAMA PESADA DAS MATÉRIAS PRIMAS verificar exatidão das pesadas e medidas DISSOLUÇÃO,SUSPENSÃO em água destilada isenta de pirogênio OU EMULSIONAMENTO  acertar pH e isotonia em outros solventes FILTRAÇÃO esterilização DISTRIBUIÇÃO Por máquina FECHAMENTO a fogo e por tampa de borracha ESTERILIZAÇÃO REVISÃO EMBALAGEM

50. VEÍCULOS ÁGUA DESTILADA uso de água recentemente destilada VEÍCULO DE ESCOLHA:por ser solvente universal, ser de baixo custo e ser reconhecida pelo organismo. Características da água para injeções : BAIXO TEOR DE CO2 – pH próximo da neutralidade AUSÊNCIA DE METAIS AUSÊNCIA DE MATÉRIA ORGÂNICA RELATIVA ESTERILIDADE