Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part III: Therapeutic Options

1. Energy Metabolism & Diseases of Modern Civilization: Part III: Therapeutic Options Johannes Klein, University of Lübeck, Germany

2. Adipocyte Biology

3. Adipocyte-Based Therapies Obesity, Insulin Resistance Premature Mortality Lipogenesis Alteration of Insulin/EC/GIP Signalling Obesity Insulin Resistance Thermogenesis b3-Adrenoceptor Agonists/TZD/CNTF Conversion of WAT to BAT Insulin Resistance,Dyslipidemia, Obesity Amenorrhea, Hypertension, Atherosclerosis Hormone Secretion Leptin/Adiponectin/Visfatin Analoga 11b-HSD-1 Inhibitors PAI-1/RAS/Adipotensin Blockers RBP4 Urinary Excretion Enhancer Klein 2006 Trends in Endocrinology and Metabolism

4. Farooqi et al., N Engl J Med, 1999

5. Mean ({+/-}SE) Plasma Glucose Levels in Response to an Insulin-Tolerance Test (Panel A) and an Oral Glucose-Tolerance Test (Panel B) in Nine Patients at Base Line and after Four Months of Leptin-Replacement Therapy Oral, E. A. et al. N Engl J Med 2002;346:570-578

6. Clinical Course of Patient 1, as Assessed by Changes in Mean Triglyceride Levels, Glycosylated Hemoglobin Values, and Serum Leptin Values Oral, E. A. et al. N Engl J Med 2002;346:570-578

7. Follicular, Ovarian, and Endometrial Ultrasonographic Measurements at the Beginning and End of the One-Month Baseline Period and at Their Maximum during r-metHuLeptin Treatment Welt, C. K. et al. N Engl J Med 2004;351:987-997

8. Representative Patterns of LH Pulsatile Characteristics at Baseline and after Two Weeks of r-metHuLeptin Therapy in Eight Subjects Welt, C. K. et al. N Engl J Med 2004;351:987-997

9. Individual Protection Against Environment: Fit for Fight & Flight: Immune System Preservation of Species: Reproduction: Endocrine System Survival Energy storage & release: Energy management Klein, Discovery Medicine 2006

10. Immune Function Endocrine Function Adipose Tissue Energy Management Fit for Fight & Flight Reproduction Energy storage & release Klein, Discovery Medicine 2006

11. Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) „Afferenz“ gestört: - veränderte Regulation der Energieaufnahme/-verwertung Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestyle bei kumulativem Effekt von „Meßfehlern“ (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren) II) „Efferenz“ gestört: - Effektormechanismen der Energieabgabe gestört Mögliche Ursachen: - genetisch: b3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen - Umwelt: - Medikamente: beta-Blocker - Lifestyle bei inadäquater „Sympathikus-Adaptation“

12. Adipositas: Therapieansätze

13. Adipositas: Therapieansätze • Diät: Low Calorie Diet, Very Low Calorie Diet, Lower-Fat Diets • Bewegung • Verhaltenstherapie • Bariatrische Chirurgie (u. a. gastric banding, Y-Roux-Anastomose, Gastroplastie) • Pharmakotherapie • „priming“ in utero?

14. Environment Genes Equation of Energy Homeostasis Food Influx = Energy Efflux Fat Fat

15. Mögliche Ursachen einer Dysregulation des Energiestoffwechsels I) „Afferenz“ gestört: - veränderte Energieaufnahme/-verwertung Mögliche Ursachen: - genetisch: Leptin-Mangel, Melanokortin-Rezeptor-Mutationen (MC4), Ghrelin? - Umwelt: - Medikamente: Cortison, Cannabis - Lifestyle bei kumulativem Effekt von „Meßfehlern“ (Insuffizienz des Systems, Regelschwankungen zu korrigieren) II) „Efferenz“ gestört: - Effektormechanismen der Energieabgabe gestört Mögliche Ursachen: - genetisch: b3-Adrenozeptor-, UCP-1-Mutationen - Umwelt: - Medikamente: beta-Blocker - Lifestyle bei inadäquater „Sympathikus-Adaptation“

16. Medikamentöse Adipositastherapie I Afferenz: Orlistat (Resorptionshemmer) Phentermin II Efferenz: b3-Adrenozeptor-Agonisten Schilddrüsenhormon T3 III Afferenz u. Efferenz: Sibutramin Cannabis-Rezeptor-Antagonist Leptin Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) Inkretine?

17. The slim obesity market

18. An appetizing choice to the slim market?

19. Das Endocannabinoid-System: Von der Unterkühlung der Maus zum Hot Topic beim Menschen Johannes Klein Department of Internal Medicine I

20. Molekulare Angriffspunkte und Wirkmechanismen Der Endocannabinoide Johannes Klein Department of Internal Medicine I

21. Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors

22. CB1 Vorkommen von “Endocannabinoid”-Rezeptoren • Gebiete im Gehirn, die für Regelung des Energie- haushaltes bedeutsam sind (z. B. Appetit) • Nervensystem d. Darmes • Fettzellen • Leberzellen Johannes Klein Department of Internal Medicine I

23. 1992 1995 O H O O H O Lipide Anandamid 2-Arachidonoyl-Glycerin 1 O O H 1 N H 1990: CB1-Rezeptor 1993: CB2-Rezeptor M L L CB1 CB2 7-Transmembran- Rezeptoren 360 E 472 Cannabinoid-Rezeptoren, Endocannabinoide

24. Eigenschaften der Endocannabinoide: Biochemie • sind Lipide • (Arachidonsäure-Abkömmlinge, ähnlich Prostaglandinen) • werden « bei Bedarf» (nach Stimulation) synthetisiert • (werden nicht in Vesikeln aufbewahrt !) • (daneben auch konstitutive Produktion möglich) • werden schnell wieder abgebaut(durch Enzyme)

25. Cannabinoide CB1 - - G i/o ↓ cAMP ↑Kaliumkanäle + + K 2+ Ca ↓ Kalziumkanäle Adenylat- cyclase Aktivierung von CB1-Rezeptoren ► Verminderung der Erregbarkeit der Neuronen

26. 100 4 0 (h) 60 mRNA Levels (% of Basal) B A Control ** UCP1 Protein (% of Basal) ** CB Agonist Terminal Differentiation Basal 100nM 1µM Perwitz N, Klein J, Horm Metab Res, 2006

27. Cb1-Receptor agonists induce hypothermia in rodents and primates Rawls et al. 2002, Compton et al. 1992, Fan et al. 1994, Spina et al. 1998, Fox et al. 2001

28. Das Endocannabinoid-System ist ein vielseitiges Signalsystem im Körperaktiviert um ... zu entspannen Reduktion von Schmerz. Reduktion der Körpertemperatur zu ruhen Reduktion der Bewegungsaktivität zu habituieren Modulation der Gedächtnisverarbeitung zu schützen Reduktion der neuronalen Aktivität zu essen Induktion des Essens, Aufbau von Fetten, Verstärkung des Belohnungsverhaltens

29. Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors 1992 – Erstes Endocannabinoid: Anandamid 1993 – KlonierungdesCB2-Rezeptors 1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1

30. Science, 1999

31. CB1-Rezeptor-KO-Mausmodell Zimmer et al., Proc. Natl. Acad. Sci 1999

32. Johannes Klein Department of Internal Medicine I

33. Increased mortality in CB1 receptor knockout mice Zimmer et al., Proc. Natl. Acad. Sci 1999

34. Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors 1992 – Erstes Endocannabinoid: Anandamid 1993 – KlonierungdesCB2-Rezeptors 1994 – Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1

35. Rimonabant: Cb1-Rez.-Hemmer Johannes Klein Department of Internal Medicine I

36. Cb1-Receptor agonists induce hypothermia in rodents and primates Rawls et al. 2002, Compton et al. 1992, Fan et al. 1994, Spina et al. 1998, Fox et al. 2001

37. CB1-Blockade verhindert Überfüttern Endocannabinoide und Futteraufnahme Anandamid-Injektion in den Hypothalamus schon gesättigter Ratten induziert “Fress-Sucht” Rimonabant blockiert diesen Effekt 2,1 * 1,8 1,5 Kumulative Futteraufnahme (g/100 g Körpergewicht) 1,2 0,9 0,6 0,3 0,0 Anandamid (ng) -- 50 -- 50 Jamshidi et al,Br J Pharm 2001; 134:1151-4 Rimonabant (µg) -- -- 30 30

41. Sites of CB1 receptor and effects of CB1 blockade DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

42. 2005 – Rimonabant: Phase III-Ergebnisse Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors 1992 – Erstes Endocannabinoid: Anandamid 1993 – KlonierungdesCB2-Rezeptors 1994 – Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1 2001 – Endocannabinoide als Neurotransmitter

43. Wiederholte Randomisierung: RIO-North America Plazebo Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 5 mg Plazebo Rimonabant 20 mg Rimonabant 20 mg RIO-Programm: Studiendesign Behandlungsdauer: 1 oder 2 Jahre doppelblind Plazebo Run-in Phase einfachblind Screening Leichte Diät, Kalorienbedarf reduziert um 600 kcal/Tag Plazebo Plazebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg Woche 0 Einschluss Randomisierung Woche 52 Einschluss Randomisierung Woche 104 Woche - 6 Woche - 4 Pi-Sunyer. Obes Res 2004, 12(Suppl)108-OR, A27

44. RIO~Europe 0 Placebo Placebo Placebo -2 R 20 mg R 20 mg R 20 mg -3.6 kg* -4 RIO~Lipids Weight change (kg) -6 -8 -8.6 kg* RIO~NA -10 Weeks 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF * For RIO EU, completers Consistent Weight Change Pooled data from: L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: 1389-97, X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727, JP. Després, Int J. Obes. Relat Metab Disod 2004, 28 (Suppl1) pS28; T5:O2-005

45. Version 1.2 15 June 2005 Placebo Rimonabant 20 mg/PLB Rimonabant 20 mg 0 -2.3 kg ± 0.5 -2 -4 -3.2 kg ± 0.4 Weight change (Kg) -6 -8 -7.4 kg ± 0.4 -10 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 LOCF Weeks RIO~NA: Prevention of Weight Regain by Chronic Therapy ITT, LOCF Weight (kg) Change from Baseline over 2 Years (Mean +/- SEM) X. Pi-Sunyer, Circulation 2005:111(13);1727.

46. % * * * * cm -3.6 -4.2 -4.7 -3.3 0 -1 -2 -3 -4 * * -5 * * -6 *p<0.001 *p<0.001 % mmHg -0.2 -1.2 -1.7 -2.3 0.5 0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 * * -3 * * NS NS P<0.05 P<0.05 *p<0.001 RIO~Program: Placebo-substracted change for metabolic syndrome parameters Waist circumference (cm) HDL-cholesterol (%) ITT, LOCF Triglycerides (%) SBP (mmHg) Mean (+ SEM)

47. Nebenwirkungen von Rimonabant Johannes Klein Department of Internal Medicine I

48. 2005 – Rimonabant: Phase III-Ergebnisse 2006 – Rimonabant: Markteinführung in Europa Das Endocannabinoid-System 1964 – Chemische Identifizierung von THC 1990 – Klonierung des CB1-Rezeptors 1992 – Erstes Endocannabinoid: Anandamid 1993 – KlonierungdesCB2-Rezeptors 1994 – Erster CB1-Rezeptor-Blocker: Rimonabant 1999 – Erste Charakterisierung von Mäusen ohne CB1 2001 – Endocannabinoide als Neurotransmitter

49. Potential Indications of Modulators of the Endocannabinoid System Cb1-Antagonists (Rimonabant and Successors): Smoking Cessation Cb2-Agonists: Osteoporosis Anandamide Breakdown Inhibitors (FAAH Inhibitors) Epilepsy Parkinson‘s Disease Alzheimer‘s Disease Nociceptive Pain Stress-induced pain: Anxiety, posttraumatic stress disorder Learning – Extinction Inflammatory Conditions: Multiple Sclerosis, IBD? Tumor cell proliferation Johannes Klein Department of Internal Medicine I

50. http://www.medscape.com/viewarticle/497960