Dr Seda Özcan Çiloğlu Prof. Dr Sevgi Bartu Saryal

1. Normometabolikve HipermetabolikStabil Dönem KOAH'lılarınSistemik İnflamatuarBelirteçler, Fonksiyonel ve Klinik Parametreler Açısından Karşılaştırılması Dr Seda ÖzcanÇiloğlu Prof. DrSevgiBartuSaryal A.Ü.T.F. GöğüsHastalıklarıve TBC Anabilim Dalı

2. Çıkar çatışmam yoktur..

3. Bu çalışmada; • KOAH'lılarınönemli bir akciğer dışı bulgusu olan bazal metabolizma hızındaki artışın, sistemik inflamasyonve nutrisyonel/fonksiyonel sonuçlarıyla ilişkisi incelenmiştir. • Bazal metabolizma hızındaki artışın, solunum fonksiyon testleri ve özellikle BODE indeksi ile ilişkisi irdelenmeye çalışılmıştır.

4. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları KOAH polikliniğine başvuran stabil dönemdeki 40 KOAH'lıolgunun; • İstirahatte harcanan enerji(İHE) düzeyleri indirektkalorimetriyöntemiyle ölçüldü. • Solunum fonksiyon testleri, AKG, efor kapasitesi, BODE indeksi ve yaşam kalitesi skorları değerlendirildi. • Hemogram, CRP, Fibrinojen, transferrin, TNF-alfa, IL-6 düzeyleri ölçüldü.

5. KOAH ve SİSTEMİK İNFLAMASYON • KOAH’da, akciğerlerde oluşan inflamatuardeğişiklere benzer bir durum sistemik dolaşımda da karşımıza çıkabilir. • Günümüze kadar yapılan çalışmalarda; • KOAH’da sistemik inflamasyonun nedenleri araştırılmış ancak kesin bulgulara ulaşılamamıştır, ancak bazı potansiyel mekanizmalar ortaya konmuştur.

6. KOAH ve SİSTEMİK İNFLAMASYON • KOAH’ın en önemli risk faktörü olan sigara kendi başına sistemik inflamasyona neden olabilmektedir. • KOAH’lıhastaların sigara içiyor ya da bırakmış olması sistemik inflamasyonun derecesini belirlemediği için başka mekanizmaların varlığı söz konusudur. • Akciğer parankiminde izlenen inflamatuar sürecin sistemik dolaşıma ‘taşması’ ya da pulmoner dolaşım aracılığıyla sistemik inflamatuar hücreleri uyarmasıdır. • Doku hipoksisi • Yapılan çalışmalarda KOAH’lılarda sistemik dolaşımdaki TNF alfa ve reseptör düzeylerinin arteryelhipoksemi ile ciddi düzeyde korele olduğu gösterilmiştir. • İskelet kası da sistemik inflamasyonun izlenebileceği başka bir potansiyel bölgedir. Özellikle egzersiz sırasında inflamatuar belirteçlerin sistemik dolaşımda arttığını gösteren çalışmalar mevcuttur. • Kemik iliğinde sigaranın tek başına lökositoza neden olduğu bilinmektedir. Sigara, ayrıca periferal dolaşımda myeloperoksidaz yüklü çomak hücreler ve L-selektin ekspresyonunu artırmaktadır.

7. KOAH’IN SİSTEMİK ETKİLERİ • Kronik obstrüktif akciğer hastalığının patogenezininpulmonerinflamasyonla sınırlı olmadığı gibi kliniği de akciğerle sınırlı değildir. • Özellikle ileri evre KOAH; diğer organ fonksiyonlarında klinik olarak anlamlı değişikliklere sebep olur ve bu nedenle artık sistemik hastalık olarak değerlendirilmektedir.

8. KOAH’ın Sistemik Etkileri • Bu sistemik değişiklikler sağkalım ve genel sağlık durumu ile korelasyon gösterir. • Hastalığın sistemik etkilerinin bilinmesi erken tedavi ve böylece hastalığın komorbiditesinin ve mortalitesinin azaltılması açısından önemlidir.

9. KOAH’ın Sistemik Etkileri Agusti ve ark. ‘dan adapte edilmiştir.

10. İstirahatte Enerji Gereksinimi (REE) • İstirahatte enerji gereksinimi terimi, tamamen haraketsiz bir günde 24 saat boyunca harcanabilecek enerjiyi kalori olarak temsil etmektedir. • Sedanterkişilerde günlük enerji ihtiyacının yaklaşık %70’ini belirler. • Günümüze kadar enerji gereksinimi birçok formülle hesaplanmaya çalışılmıştır. • En sık kullanılan formül Harris-Benedict formülü olmuştur. • Ancak bu formülle hesaplanan istirahat enerji gereksiniminin indirekt kalorimetri ile ölçülen değerlerle kıyaslandığında %6-15 fazla tahmin ettiği görülmüştür.

11. HARRİS-BENEDİCT FORMÜLÜ (KALORİ/GÜN) • Erkeklerde; • REE(kcal): (66,5 + 13,8 x kilo(kg) ) + (5 x boy(cm) ) – (6.8 x yaş) • Kadınlarda; • REE(kcal): (66,5 + 9,6 x kilo(kg) ) + (1,8 x boy(cm) ) – (4,7 x yaş)

12. KOAH veİstirahatteHarcananEnerji • İstirahatte harcanan enerji artışı KOAH’lılarda izlenen kilo kaybında baskın mekanizma gibi gözükmektedir. • Birçok çalışma ile KOAH’lılarda istirahat enerji gereksinimi (REE) başka bir deyişle bazal metabolizma hızının artmış olduğu gösterilmiştir. • KOAH’lılardayapılan çalışmalar; indirekt kalorimetri yöntemi ile ölçülen metabolizma hızının; boy , kilo, yaş ile hesaplanan beklenen metabolizma hızına göre oldukça yüksek bulunduğunu ortaya koymuştur. • Özellikle ileri evre KOAH’lılarda solunum işi için gerekli enerji belirgin oranda artmış bulunmuştur.

13. KOAH veİstirahatteHarcananEnerjiArtışıMuhtemelNedenler • Hormonal durumun bazal metabolizma hızı üzerine etkileri araştırılmış, yükselmiş noradrenalin düzeyinin istirahat enerji gereksinimini artırabileceği düşünülmüştür. • KOAH tedavisinin önemli komponentlerinden biri olan beta agonistlerinREE’yiartıdığını gösteren çalışmalar mevcuttur. • Doku hipoksisininde bazal metabolizma hızını artırdığına araştırmalar yapılmıştır. • KOAH’dastabil dönemde de görülen sistemik inflamasyonhipermetabolizmaya katkıda bulunan bir diğer faktördür. • KOAH alevlenmeleri de metabolizmanın oldukça yükseldiği bir dönemdir ve birçok çalışmacı KOAH’lılarda kilo kayının bu ataklarda gerçekleştiğini savunmaktadır. • İstirahatte harcanan enerji miktarı yüksek tespit edilen KOAH’lıların; serum TNF-α düzeylerinin yüksek olduğu gösterilmiştir.

14. Tümör nekroz faktor-α • TNF-α sistemik inflamasyondaoldukça önemli basamak olan akut faz reaktanlarını uyarmakla yükümlü proinflamatuar bir sitokindir. • Apopitozve inflamasyonun indüklenmesinden; tümöral ve viralreplikasyonuninhibisyonundansorumludur.

15. KOAH ve Tümör nekroz faktor-α • Sistemik inflamatuar belirteçler arasında oldukça önemli bir yeri olan TNF-α, KOAH’lılarda sistemik etkilerle ilgili birçok çalışmaya konu olmuştur. • KOAH’lılardaizlenen kilo kaybı ve kas yıkımında kaşeksin olarak da adlandırılan TNF-α santral bir role sahiptir. • İştahı baskılaması, hormonların ve kataboliksitokinlerin serum düzeyini artırması gibi birçok mekanizma aracılığı ile nütrisyonel değişikliklere neden olmaktadır. • Populasyon çalışmalarında, KOAH’lı olguların CRP, IL-6 ve TNF-α düzeyleri diğer olgulara göre yüksek bulunmuştur.

16. İSTİRAHATTE HARCANAN ENERJİ ÖLÇÜMÜ • Direkt Kalorimetri • Enerji tüketimi kalorimetri ile ölçülür. Hava geçirmeyen yalıtılmış bir yaşam bölgesinden oluşan kalorimetri ile ısı ölçümü direkt ölçülebilir ve buna direkt kalorimetri denir. • Oldukça güvenilir olan bu yöntem pahalı ve kullanışsızdır. Bu nedenle indirekt kalorimetri kullanımı gündeme gelmiştir. • İndirekt Kalorimetri • Biyolojik oksidasyon ürünlerinin veya kullanılan oksijenin ölçümü ile enerji ölçülebilir. • Alınan oksijen o andaki gereksinim için tüketildiğinden birim zamanda tüketilen O2; üretilen enerji ile orantılıdır. • İstirahatte enerji harcamasını ölçmek için kullanışlı bir yöntemdir kişi oda havasını inhale eder; alınan hava ve verilen havanın kompozisyonları arasındaki farkın analiziyle vücutta serbestleşen enerji öğrenilir.

17. İndirekt Kalorimetri • Günümüzde O2 kullanımı daha çok bilgisayar destekli açık devre spirometri ile ölçülmektedir. • Başa yerleştirilen özel bir donanım ya da maske ile inspire edilen hava hacmi, elektronik gaz analizatörü ile ekspire edilen O2 ve CO2 konsantrasyonları ölçülür. • Bilgisayar birim zamanda kullanılan O2 ve üretilen CO2 hacimlerini hesaplayacak şekilde programlanmıştır. • Direkt ve indirekt kalorimetri metodları ile bulunan sonuçlar birbiriyle uyumludur. İndirekt kalorimetride üretilen CO2 ve tüketilen O2 ile istirahat enerji gereksinimi (REE) hesaplanabilir. • İlk kez 1949’da Weir tarafından kullanılan bir formül günümüzde basitleştirilmiş haliyle kullanılmaktadır.

18. Kısaltılmış WeirFormülü • REE = 1,44 X [ 3,9 X (VO2) + 1,1 X (VCO2) ] • REE: kalori/gün VO2: ml/dk VCO2: ml/dk

19. İNDİREKT KALORİMETRİ • Çalışmaya alınan olguların bazal metabolik hızları indirekt kalorimetri olarak kullanılan Vmax 229 PulmonaryFunction / CardiopulmonaryExerciseTesting Instruments (Sensormedics, Bilhoven, Netherland) ile değerlendirildi. • En az 12 saatlik açlık ve minimum efor sonrası sonrası; sabah 8:00-8:30 arasında hastalar sessiz, loş ve yaklaşık 21-22 derece sıcaklıktaki bir odada 30 dakika yatar pozisyonda dinlendirildi. • Uyumamaları ve haraket etmemeleri hatırlatıldı.

22. İNDİREKT KALORİMETRİ • Yine yatar pozisyonda, yüz maskesi (HansRudolphmouthbreathingtwo-waynonrebreathing mask Kansas City, Missouri U.S.A.) yardımı ile ekspiryum ve inspiryum havasındaki sırasıyla karbondioksit ve oksijen değerleri 30 dakika boyunca sabit bir düzeye gelinceye kadar takip edildi. • Sonrasında, 5 dakika boyunca, 30 saniyelik aralıklarla bu değerler(VO2-VCO2) ml/dk olarak kaydedildi. • Kısaltılmış Weir denklemi istirahatte harcanan enerji kcal/gün olarak hesaplandı).

23. REE/REE(HB) • İndirekt kalorimetri ile ölçülen metabolik hızın Harris-Benedict formülüne göre hesaplanan değere oranı olguların hipermetabolik olup olmadıklarını değerlendirmekte kullanılmıştır. • Boothbyve arkadaşlarının yaptığı nomogram çalışmasında, olguların %95’inin REE/REE-HB oranı %110 altında bulunduğu için; bu oranın üstünde olan değerlerde hipermetabolik durum gündeme gelmiştir.* • Günümüze kadar yapılan çalışmalarda bu değer kullanılmıştır. Biz de çalışmamızda %110 değerini kullanarak olgularımızı hipermetabolik ve normometabolik olarak gruplandırdık. * Am J Physiol 1986

24. Olguların metabolik durumlarına göre dağılımı

25. Olguların GOLD evrelerine göre metabolik durumlarının dağılımı

26. Olguların metabolik durumlarına göre genel özellikleri

27. Olguların metabolik durumlarına göre solunum fonksiyon testi parametreleri

28. Olguların metabolik durumlarına göre kan parametreleri

29. RV/TLC ve REE/REE(beklenen) arasındaki ilişkiye ait saçılımgrafisi

30. TARTIŞMA HAVAYOLU OBSTRÜKSİYONU VE METABOLİK DURUM • Her bir GOLD evresindeki olguların metabolik durumları incelendiğinde, ileri ağır (evre 4) KOAH’lılarda REE/REE-HB oranının oldukça yüksek olduğu görülmüştür. • Bu durum havayolu obstrüksiyonunun başlıca göstergesi olan FEV1 değerlerinin hipermetabolik olan grupta belirgin olarak daha düşük bulunması ile de desteklenmektedir • Ağır havayolu obstrüksiyonu olan olgularda doku oksijenizasyonunun sağlanamaması hipermetabolizmaya neden olabilmektedir ancak bizim çalışmamızda hipermetabolik ve normometabolik olguların arteryelparsiyel oksijen basınçları arasında anlamlı bir fark izlenmemiştir. Bu nedenle ileri evre KOAH’lılardahipermetabolizmayı açıklarken havayolu obstrüksiyonunun artmasıyla değişen başka faktörleri de akla getirmek gerekir.

31. TARTIŞMA SOLUNUM İŞ YÜKÜ VE METABOLİK DURUM • Artmış solunum iş yükü; KOAH’lılarda özellikle hava hapsi olan amfizemli olgularda sıklıkla izlenen bir durumdur. • Donahoeve arkadaşları, yaptıkları çalışmada KOAH’lı olguların solunum iş yükündeki artışın; bazal metabolik hızda izlenen artışın nedenlerinden biri olabileceğini dile getirmiştir.* • O’Donnellve arkadaşları da 1993’de yaptıkları çalışmada amfizemli olgularda egzersiz ile ortaya çıkan dinamik hiperinflasyon ile solunum için ihtiyaç duyulan enerjinin sağlıklı erişkinlere göre oldukça fazla olduğunu göstermişlerdir. ** *Am. Rev. Respir. Dis 1989 **Am. Rev. Respir. Dis. 1993

32. TARTIŞMA HAVA HAPSİ ve METABOLİK DURUM • Hava hapsi ve bazal metabolikhız artışı arasındaki ilişki; akciğer parankiminde oluşan hasardan sorumlu faktörlerin metabolik durumu da etkilemesinden kaynaklanıyor olabilir. • Proteaz-antiproteaz dengesizliği, sitokinlerve nütrisyonelmikroçevredeki diğer değişiklikler akciğerlerde ve metabolikkompartmanlarda aynı etkiyi göstermektedir. • Torresve arkadaşları da yaptıkları çalışmalarında hiperinflasyon arttıkça serum CRP düzeylerinin arttığını göstermişler ve bu durumu açıklarken hiperinflasyonun daha önce yaşanmış inflamasyondan çok aktif bir inflamasyonla ilişkili olabileceğini dile getirmişlerdir.* • Bizim çalışmamızda da hava hapsinin göstergesi olan RV ve RV/TLC oranı ile metabolik hız arasında güçlü pozitif bir korelasyon bulunmuştur. DLCO ve DLCO/VA oranı da artan REE/REE(beklenen) oranı ile birlikte azalmıştır. Bu da çoğunluğunu amfizemli olguların oluşturduğu hasta grubumuzda, artan hava hapsi ile birlikte hipermetabolik olma sıklığının arttığını göstermektedir * Eur Respir J 2006

33. TARTIŞMA TNF-ALPHA ve METABOLİK DURUM • Nguyen ve arkadaşları, KOAH’lı olgularla yaptıkları çalışmalarında; TNF-α düzeyleri ve REE arasında anlamlı bir ilişki bulmuşlardır. Artan serum TNF-α düzeyleri ile beraber ölçülen REE değerlerinin arttığını tespit etmişlerdir. Kilo kaybından sorumlu olduğu bilinen TNF-α’nınhipermetaboliklerde yüksek izlenmesinin beklenen bir sonuç olduğunu dile getirmişlerdir.* • Yapılan deneysel çalışmalarla da Nguyen’in sonuçlarını destekleyen bulgulara rastlanmıştır. İnsanlara uygulanan TNF-α enjeksiyonu ile REE artışı Vanderpoll ve arkadaşlarının yaptıkları çalışma ile gösterilmiştir. ** • Biz de çalışmamızda TNF-α ile REE ya da REE/REE(beklenen) arasında doğrusal korelasyon tespit edemedik ancak hipermetabolik grupta TNF-α düzeylerini istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksek bulduk. Bu bulgu ile çalışmamız literatürdeki TNF-α’nın enerji dengesi üzerindeki negatif etkisini gösteren araştırmaları desteklemektedir. *ClinicalNutrition 1999 **Am J PhysiolEndocrinolMetab 1991

34. TARTIŞMA BODE ve Metabolik Durum • Çalışmamızda BMI, havayolu obstrüksiyonu derecesi, dispne düzeyi ve egzersiz kapasitesi verilerini kullanarak prognostik değeri kanıtlanmış BODE indeksi hesaplanmış ve hipermetabolikKOAH’lı olgularda bu skorun yüksek olduğu izlenmiştir. • Literatürde BODE indeksi ve metabolik durum ilişkisini gösteren başka bir çalışmaya rastlanmamıştır. • Bizim çalışmamızda ortaya çıkan bu ilişki ile KOAH’da izlenen hipermetabolizmanın hem kas kütlesindeki azalma hem de araştırılmaya değer henüz bilinmeyen başka mekanizmalarla kötü prognoza işaret edebileceği düşünülmüştür. • Fakat sadece kesitsel bir çalışma ve istatistiksel analizlerle böyle önemli bir neden-sonuç ilişkisine varmak doğru olmayacaktır. • Bu bilgiler ışığında; KOAH’lı olgularda metabolik durum ile ilgili prospektif çalışmaların gerekliliği gündeme gelmiştir. HipermetabolizmanınKOAH’daprognoza etkisini araştırmak için uzun soluklu çalışmalar planlanmalıdır.

35. SONUÇ OLARAK; • KOAH'daobstrüksiyonun, hava hapsinin artmasıyla ve difüzyon kapasitesinin azalmasıyla birlikte hipermetabolizma artmaktadır. • HipermetabolikKOAH'lılarda BODE indeksinin yüksek bulunmasıyla;buskorlama sisteminin nütrisyonel olduğu kadar metabolik durumun anlaşılmasında da değerli olabileceği düşünülmüştür. • Bazal metabolik hız ve BODE indeksi arasındaki güçlü ilişki varlığı, metabolik parametrelerin KOAH'dakötü prognoz göstergesi olabileceğini düşündürmüştür. Yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

36. TEŞEKKÜRLER