Hyperparathyro die secondaire

2. Introduction l’ostéodystrophie rénale (ODR): ensemble de manifestations osseuses et extra osseuses secondaire aux perturbations du métabolisme phosphocalcique qui apparaissent progressivement lors de l’aggravation de l’insuffisance rénale chronique

3. ? On distingue 2 principaux types d’att. osseuse: * ODR avec remodelage osseux accéléré: hyperparathyroïdie secondaire avec lésions d’ostéite fibreuse * ODR à bas turnover osseux: - ostéomalacie - ostéopathie adynamique

4. Hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) Définition Complication osseuse la + fréquente ( 50% des dialysés) Résultat d’une augmentation de sécrétion basale de la parathormone (PTH) Caractérisée par: -Accélération du turnover osseux - Formation osseuse accélérée - Hyper résorption ostéoclastique - Fibrose médullaire importante - Vitesse de minéralisation normale

5. Physiopathologie - Participe à l’homéostasie du Ca et Ph - Synthétise calcitriol (1-25 dihydroxy vit D3) à partir de son précurseur le 25 OHD3 - Dégrade PTH

6. ? formée de 84 AA ? produit de clivage de la pré- pro- PTH ? Son gène est situé sur bras court du chromosome 11 ? A état basale: 90% de PTH nouvellement synthétisée est dégradée en: * fragments inactifs C terminaux dont élimination est rénale ++ ? accumulation en cas IR * hormone intacte et fragments N terminaux : CTB rapide (70% hép) ? Pas ? en cas de baisse de FG Leur dosage reflète + exactement nv de sécrétion

7. ? de PTH très tôt au cours de IRC : FG < 80 ml/min Puis continue à ? avec la ? DFG et ? nombre de C parathyroïdienne (hyperplasie) ? Les principaux facteurs contribuant à l’ HPTS sont : * hyper phosphorémie * baisse de synthèse de calcitriol * hypocalcémie

8. ? ? de sécrétion de PTH tend à corriger : * Hypocalcémie / ? résorption osseuse * Hyper phosphorémie / ? sa réabsorption proximal et donc ? excrétion du Ph * Déficit en calcitriol/ stimulation du 1- hydroxylation du calcidiol au nv du TCP

9. Diminution de la Vit D active et augmentation de la PTH

10. Rôle du phosphore Au stade précoce de IRC: Réduction néphronique ? ? charge filtrée du Ph /néphron ? intraépithéliale tubulaire de Ph La rétention phosphorée Au stade + avancé de IRC (DFG < 20 ml/min): capacité à éliminer le Ph ? Hyper phosphorémie se développe

11. L’hyperphosphorémie intervient sur sécrétion de PTH par: 1- ? Ca ionisé plasmatique: précipitation sous forme de dépôts tissulaires de Ph de Ca 2- ? activité enzymatique de 1alpha hydroxylase du 25 OH vit D et par conséquent ? production du calcitriol 3- Stimulation directe de la sécrétion de PTH et prolifération de C parathyroïdiennes indépendamment du Ca et calcitriol: mécanisme post transcriptionnel: ? de l’expression de mRNA de PTH 4- Résistance à action du calcitriol sur glandes parathyroïdes

12. Rôle du calcitriol Cl créat: 40-60 ml/min : tx de calcitriol ? varie ~ à la chute de FG Cette réduction est Csqce: 1- Destruction néphronique 2- Rétention phosphorée

13. 3 - Déficit en 25-OH-D3: exposition solaire insuffisante défaut d’apport alimentaire prise d’anticonvulsants perte urinaire (SN) 4- ? expression tubulaire de mégaline: récepteur indispensable à la réabsorption tubulaire de 25OH-D3 5- l’effet des toxines urémiques, Ac urique: ? l'hydroxylation du calcidiol en calcitriol

14. La baisse de calcitriol conduit à l’ HPTS par: * hypocalcémie secondaire à ? absorption intestinale de Ca * Résistance de l’os à l’effet hypercalcémiant de la PTH * Dysrégulation directe de la production de PTH: ? Levée de inhibition de transcription du gène de PTH et la synthèse de ARNm de la pré- pro PTH

15. Hyperplasie des glandes parathyroïdes Diminution du nombre de VDR (récepteurs cytosoliques du calcitriol) ds les C parathyroïdiens et de leur pouvoir de liaison Les toxines urémiques : ? le nombre et l’efficacité des récepteurs

16. Rôle du calcium Hypocalcémie apparaît progressivement avec la détérioration de FR DFG <20 ml/min ? significative en absence de suppléance / Ca ou vit D Conséquence de: 1- Réduction de absorption intestinale du Ca/? calcitriol 2- Hperphosphorémie: effet modéré 3- Résistance de os à action hypercalcéminate de PTH 4- Limitation des apports oraux de Ca/ baisse des apports laitiers et protidiques 5- En HD: cc de ca ds dialysat <1.75mmol/l

17. Hypocalcémie stimule sécrétion de PTH par une action directe sur des récepteurs propres sur glandes parathyroïdes: les calciums sensor récepteurs ( Ca R) Capables de fixer Ca Ces récepteurs sont exprimés ds C parathyroïdiens mais aussi ds rein ( glom, TCP, TCD++), thyroïde, ostéoblastes, cerveau et placenta Ca R module : * effet du Ca sur synthèse de PTH * expression du géne de PTH * prolifération de C parathyr IR :? densité des Ca R au nv des gldes parathyr HyperPh ? réduit l’expression du Ca R

18. Autres mécanismes ? Résistance osseuse à action hypercalcémiante de PTH: * Parait tôt au cours de IRC * multifactorielle: - ? Calcitriolémie - ? Ph - ? Calcitoninémie - Désensibilisation à action de PTH/régulation négative du récepteur de PTH au nv de os ? Rôle de ? dégradation de PTH / rein

19. ? Rôle de l’anomalie de Set –Point du calcium: - Chez l’urémique: il faut une calcémie + élevée / sj N pour avoir une réduction de 50% du tx de PTH - déficit en calcitriol: pê un des causes ? Acidose métabolique: * Mécanisme directe : sur sécrétion des gldes parathyroïdes * Mécanismes indirects: hyperphosphorémie inhibition de 1 alpha Hase

21. clinique Peut rester longtemps asymptomatique Symptômes les + frqt: liés à calcifications métastasiques * Musculaires et osseuses: - Dl.Osseuses (genou, épaules) et fractures: rares - Retard de croissance et déformation de squelette chez enfant - Rupture tendineuse (rotulien et achilléen) ++ - Arthrite et périarthrite

22. - Accès de pseudo goutte ++ - Doigts en baguette de tambour /destruction des phalanges distales - Dl et fatigue musculaire * Sd de œil rouge ++ * Dermatologiques: - Prurit

23. Calcyphylaxie ++: artériolopathie calcifiante urémique + lésion cutanée périphériques + livédo réticulaires + nodules violacés doigts ou orteils, genoux, coudes ? nécrose ischémique sèche bilat. ? ulcérations et gangrène

24. * C.VX: - Bloc cardiaque - HTA - calcifications valvulaires ++ : ? IDM et coronaropathie * Hémato: anémie *Neurologique: tr de EEG et altération des fcts cognitives * Endocriniens: résistance à insuline

25. biologie Calcémie: ? N ou ?: HPTS sévère Phosphore:? (<20 ml/min) Phosphatase alcaline (PAL) totale: ? = Activité osseuse ostéoblastique PTH immunoréactive intacte 1-84: *dosage/méthodes radioimmunométriques ou immunoluminométriques * N: 3-30 pg/ml ? 2xN PAL > 200 et PTH > 3XN ? HPTS

26. Nouveaux marqueurs de remodelage osseux: *PAL osseux (20-30%) et ostéocalcine ? formation os ? *Phosphatases acides resistant à Ac tartrique et pyridinolines (urines)? résorption oss.

27. Radiologie Radiographie du squelette: Rx mains , crâne F/P, colonne vertébrale, hanche et grill costal ? normale ? Sx de d’hyper résorption: - Résorption s/ périostée des phalanges et acro ostéolyse des phalanges terminales - Lyse de extrémité distale des clavicules - Aspect poivre et sel du crâne de profil :vermoulu - Amincissement des corticales osseuses , ? de striation corticale

28. - Lyse s/lig - Rares lacunes à emporte pièce diaphysaire / tm brune ostéoclastique - Élargissement de symphyse pubienne, sacro iliaques et acromiale - Ostéosclérose: densification des plateaux vertébraux - Calcification métastatiques: péri art, vx + rarement viscérale

29. Rx du crâne du profil: Aspect vermoulu

30. Tumeurs brunes

31. Scintigraphie osseuse: hyperactivité du squelette caractérisée/ hyperfixation diffuse Ostéodensitométrie: évaluer et suivi degré ostéopénie

32. traitement ? Corriger les 3 anomalies à l’origine de ? PTH : ? Prévention hyperphosphorémie ? Maintien d’une calcémie N ? Correction du déficit en calcitriol ? La prévention doit être faite au stades précoces d’ IRC

33. * Calcémie = 92-100 mg/l * Phosphorémie < 56 mg/l * Produit Ph- ca < 5500 mg2/l2 * PTH 1-84 = 100-200 pg/ml ( >1.5-2 x N) * 25 OHD3 > 16 ng/ml

34. I - Contrôle de la Phosphorémie 1- Restriction de apport alimentaire en Ph: * 800 mg/j(modérée): adhérence au régime et éviter dénutrition * But :? Ph à une valeur N ou sub N 2- Chélateurs intestinaux du Ph: * carbonate de Mg: effet délétère sur minéralisation oss mal tolérés sur le plan digestif risque d'hypermagnisémie.

35. * Gels d’aluminium: - doit être évités - accumulation d'aluminium dans les tissus (att neuro , oss) - pê associée à dose modérée (< 3g/j) au sels de Ca - surveiller aluminémie: si > 40ug/l ? arrêt - Éviter ds situations favorisant hypoparathyroidie: diabète, corticoïdes, PTX , os aplastique * Sels de calcium+++ - largement utilisé ? balance calcique + - on distingue:

36. ? Carbonate de Ca: - le + utilisé ( calcidia*, cacit*500-1000, orocal*..) - Contient 40% de Ca élément - Posologie: 6-10 g ? efficace - Agit seulement en milieu acide ? remplacé par l'acétate de calcium lors de l'administration d'un antiacide ? Acétate de Ca: - efficacité double / carbonate ca - Coût élevé ? Citrate de Ca: - doit être évité - ? absorption intestinale d’aluminium

37. Apport en Ca varie selon tx ca et Ph: 1 - 4 g de calcium élément Prise au milieu des 2 principaux repas Iconvéniants: effets II !!! ? Épisodes d’hypercalcémie (20%) ? Maintien d’un produit Phca?: calcifications tissus mous + vx ce risque pê réduit / ? cc du ca ds bain de dialyse à 1.25 mmol/l

38. 3- Sevelamer (RenaGel*): ? chélateur intestinal du Ph ? Posologie variable en fonction de tx Ph: 2-4 gel x3/j ? Avantages: ? ? Ph (? absorption intestinale) et produit Ph Ca ? Moins d’épisodes d’hypercalcémie ? ? CT et LDL( captation de sels biliaires) ? Inconvénients: ? coût élevé ? Mauvaise tolérance ? - efficace / calcium ? Charge en H+ et Cl-

39. 4- Dialyse +/- * ? dose (rythme quotidien) * Mb de haute perméabilité

40. II - Prévention de la calcémie 1- Supplémentation en ca par voie orale: ? absorption intestinale de ca et ? absorption intestinale de Ph ? phosphate de ca 2- Adjonction de vit D : calcifédiol (dédrogyl*) : 5-10 gtte /j 3- Bain de dialyse >1.5 mmol/l en HD et 1.25 mmol/l en DP

41.  III- Supplémentation en calcitriol ? Dérivés actifs 1 alpha hydroxylés de vit D * Éviter prise de trop forte dose de carbonate de Ca * Action : ? absorption Ca et Ph Corrige +/-L histo Oss ? sécrétion de PTH (inhibition de transcription de son gène) * Doit être évités en cas hyperPh ? surveillance régulière de Ca et Ph

42. * Voie orale quotidienne: 0.5ug/j le soir * en pulse 2-3x/ sem :1-4 ug ou IV: 0.5-2 ug - Calcitriol (Rocaltrol*) - alfacalcidiol (un alpha*) * Avant de démarrer TRT: ? tx 25 OH vit D3 entre 30-60 ng/ml - Vit D native :1000-2000UI - Calcifédiol (Dédrogyl*) :5-10gtte/j(25-50ug)

43. ? Analogues structuraux de vit D Action freinatrice sur sécrétion de PTH Pas d’action sur absorption intestinale de Ca et Ph Réservée au cas d’hypercalcémie ne permettant pas usage de calcitriol Ne sont pas encore disponible * 22-oxacalcitriol (22 oxa1-25dihydrovit D3): Zemplar* * Paricalcitol (19-nor-1.25-dihydrovit D1) * Doxercalciférol (1alpha hydroxyvit D2): Hectorol*

44. IV- Agents calcimémitiques Nouvelle voie thérapeutique Petits composants organiques : - ? niveau de sensibilité des Ca R aux ions Ca extra Cre - ? sécrétion de PTH par C parathyroïdiennes sans ? Ca ni Ph divisés en 2 gpes: - type I: molécules stimulent directement caR - type II: activateurs allostériques du Ca R ? capable de changer sa conformation structurale et d’ augmenter de façon stéréo seléctive sa sensibilité au Ca

45. 1 génération: R-568 2 génération: AMG073 Cinacalcet (Minpara*) L'expérience clinique reste encore limitée en particulier pour affirmer l'innocuité de ces produits à long terme.

46. V- Correction de l’acidose doit être corrigée par carbonate de ca Si insuffisant : ? bicarb de Na :voie orale ? teneur du bain de dialyse en bicarb Permet =:baisse perte musculaire ? ralentir vitesse de progression de mdie rénale

47. VI - Traitement chirurgical Indications: * Hypercalcémie et hyperphosphorémie résistante au trt avec taux de PTH = 8 x N * Fr. oss, rupture tendineuse, epiphisiolyse chez enfant * Calciphylaxis, prurit sévère, calcification MTB * Glande parathyroïde d’un poids >1g

48. Technique: * PTX subtotale : 7/8 +++ * PTX totale + auto transplantation :1 mm3 ds M de Av bras opposé à fistule * PTX totale : risque d’hypoparathyroïdie et os aplastique !!! ? complications: * hungry bone syndrome en post op.: ? brutale: calcémie, phosphatémie et magnésémie * Une hypocalcémie transitoire Clinique : crampe ? crise d'épilepsie. Traitement: substitution adéquate + calcitriol

49. VII - Alternative à la chirurgie ? alcoolisation partielle sélective percutanée ds glandes parathyroïdes sous guidage échogr. ? répondue au japon

50. conclusion HPT II: la complication osseuse la + fréquente au cours de IRC Le résultat de l'altération des mécanismes impliqués dans l'homéostasie phosphocalcique et qui sont interdépendants Les principaux sont : hypocalcémie, hyperphosphorémie et déficit en calcitriol Ces troubles: apparition précoce TRT préventif dés début d’ IR avant stade de dialyse Intérêt des mesures diététiques , médicamenteux et dialytiques.