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désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008

désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008. Dr Philippe de Saussure gastroentérologie et hépatologie FMH Dr Floriane Seydtaghia SMIG HUG. 10 juin 2008. 2001. 2003. 2005. 2007. 2008. ADA RCH ?. CER Crohn. IFX Crohn induction.

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désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008

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  1. désirables et indésirables :les effets de l'infliximabgastroentérologie HUG 1999 - 2008 Dr Philippe de Saussure gastroentérologie et hépatologie FMHDr Floriane SeydtaghiaSMIG HUG 10 juin 2008

  2. 2001 2003 2005 2007 2008 ADARCH ? CERCrohn IFXCrohninduction IFXCrohn entretien IFXRCHinduction +entretien ADACrohninduction +entretien accréditations : anti-TNF pour MICI MICI mal. infl. chroniques intest.RCH recto-colite hémorragique IFX infliximab (Rémicade)ADA adalimumab (Humira)CER certolizumab pegol (Cimzia)

  3. Baumgart, Lancet 2007; 369: 1641

  4. biologiques actuellement accrédités dans les MICI (juin 08)

  5. IFX, nouvelles récentes"Top-Down" enfin publiée

  6. Etude "Top-Down" Comparaison de 2 stratégies, sur 2 ans(n=133, Crohn luminal actif CDAI 200+, naïfs ttt) "à l'ancienne" stéroïdes (prednisone ou budésonide) AZA dès la 2e cure de stéroïdes IFX si échec 6 mois immunosuppresseurs "top-down" IFX + AZA d'emblée (IFX 3 doses puis à la demande) stéroïdes si IFX-résistance Critère = rémission (CDAI < 150) sans stéroïdes ni chirugie, à 26 et 52 semaines D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

  7. Etude "Top-Down" D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

  8. Etude "Top-Down" D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

  9. Etude "Top-Down" sous stéroïdes sous immunosuppresseurs sous IFX D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

  10. infliximab (Rémicade = IFX)gastroentérologie HUG1999-2008

  11. usage de l'infliximab (Rémicade) dans la mal. Crohn • Indications- maladie luminale et / ou anopérinéale- échec du / intolérance au traitement immunosuppresseur • Administration- perfusions iv lente (2h) • Posologie : 5 mg/kg- induction : semaines 0, 2, 6- entretien : toutes les 8 semaines • Précautions avant :- Rx thorax / TB-spot, Ag HBs. • Contre-indications : sténose, abcès, infection active; insuffisance cardiaque, maladie auto-immune.

  12. Injections annuelles d'IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)

  13. infliximab pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) n = 60, âge moyen 37 ans (17 - 80), 57% femmes. Crohn n = 46 RCH n = 10 Coliteindéterminée n = 4 Lésions ano-périnéales n = 21

  14. IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) MODALITES "on demand" n=15 (2003-)"scheduled" n=45 (2004+) Durée : médiane 6 mois moyenne 15 mois max 5 ans 8 mois Nombre d'injections moyenne 7,6 max 41

  15. Mme Z., 52 ans 04.2006 05.2007 Merci Drs Wiliamson, Quinodoz (Unilabs Cytopath Genève)

  16. IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) EFFICACITE, I - Réponse clinique : 73% (43/59) [c.g.s.] - Traitement CHRONIQUE* : commencé n=32 puis arrêtén=15 pourquoi arrêt ? effets II° n=6 retraits libres n=3 échappement n=2 perdus de vue n=2opération n=1 inconnu n=1 délai arrêt ?médiane 6 mois (0-44) *presuppose une réponse clinique

  17. IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin) EFFICACITE, II Problème des échappements au traitement : Sur n=32 patients avec traitement chronique : n=11 échappements partiels (médiane 11 mois, 2 - 31) n=3 échappements complets

  18. Clark, GE 2007; 133: 312

  19. IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.) effets indésirables associés n = 28 effets indésirables chez 22 patients

  20. D'Haens, Gut 2007; 56: 725

  21. IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.) effets indésirables n = 28 effets indésirables chez 22 patients ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients n=3 maladie sérique n=2 cutané (psoriasis pustuleux; prurit-vasculite) n=2 sténoses (opérées) n=2 réactions aiguës (hypoTAH; anxiété) n=1 auto-immunité

  22. IFX: effets secondaires des anti-TNF-alpha I

  23. IFX: effets secondaires II 20*-32% d’effets secondaires 8,6*-10**% d’effets secondaires graves, 0,5**-2*% de décès • Réactions aiguës 3,8*-8,8% • Maladie sérique 2-3,8*% • Infections 9,6*-18% • Infections opportunistes • Réactivation TBC • Cancers • Tumeurs solides 1,4*-6% • Lymphomes 0,4*-1,4% • Lymphome hépatosplénique non Hodgkin à cellules T*** *Colombel et al. GE 2004;126:19-31 **Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-1549 ***Mackey et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267 F. Seydtaghia

  24. IFX: effets secondaires III • Maladies autoimmunes 0,6*% • Vasculite • Maladie démyélinisante 0,2*% • Insuffisance cardiaque 0,2*% • Pancytopénie, neutropénie *Colombel et al. GE 2004;126:19-31 F. Seydtaghia

  25. cas cliniques

  26. IFX et MICI : indications particulières • Mme BAR*** Crohn iléal sténosant très récidivant, déjà 3x op 6 mois postop : (AZA) asymptomatique, ulcères iléaux++ IFX en ttt "pré-symptomatique" évolution : amélioration +++ ulcères iléaux • Mme DI P*** RCH cortico-dépendante, intolérance prednisone + AZA IFX induction + 2x entretien (5 injections) : rémission décision d'arrêt  (IFX "Brücke-Arzneimittel") évolution : depuis 2,5 ans rémission sous 5-asa

  27. M. ALV***, 1963 • 02.2005ulcères pharyngés, biopsies ORL = inflammation non-spécifique • 12.2005 RGO (symptômes, pH-métrie 24 heure pathologique) oesophagite peptique biops. non-spécifique ulcères palais-amygdales : sur RGO ? • 08.2006 ulcères luette, pharynx (ORL) : biopsies nég (recherche clonalité, virus, syphillis, TBC... tout nég) • 09.2006 diarrhée. Iléo-colo : ulcères iléaux terminaux et caecaux. Crohn ? AINS ? Biopsie : inflammation non-spécifique. Ttt prednisone, 5-asa et AZA, pas de succès franc. • 11.2006 HUG gastro :iléo-colite minime non spécifique ulcères pharyngés ++ Crohn ? Tacrolimus peu efficace. • 03.2007 ulcères pharyngés ... Crohn ? IFXessayé, inefficace. Stop après 2 mois.

  28. M. ALV***, 1963 • 08.2007 Ne va pas bien, ulcères buccaux, diarrhée. Biopsies oeso et coliques : lymphome T haut-grade • 09.2007 - 03.2008 : résistance à chimiothérapie ACVP puis DHAP • 05.2008 décès • Interprétation ?1) Lymphome dès le début ?2) Crohn ou autre, puis lymphome = effet II° IFX ?

  29. anti-TNF : préoccupations actuelles

  30. Anti-TNF et infections - tumeurs • Tumeurs OR = 3.3 NNH = 154 (6-12 mois)- lymphomes- lymphomes T hépatospléniques- CA baso- et spinocellulaires- … • Infections sévères OR = 2 NNH = 59 (3-12 mois)notamment- TBC- réactivation HBV- papillomatose vulvaire Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275

  31. Anti-TNF et auto-immunité •  taux des ANA préexistants ++ • ANA de novo + • Anti-dsDNA (+) • Suspicions lupus cutanés ++ • Vasculites leucoclasiques + • SLE franc (+) Anti-TNF : prudence chez les patients avec  2 critères ACR de SLE (série) Arthritis Res Ther 2005; 7: R545

  32. Anti-TNF : coût : ex. = Rémicade • M. A. 36 ans Crohn iléo-colique + ano-périnéal • Depuis oct 2003 sous Infliximab 5 mg/kg 1x/8 sem, puis 1x/6sem. • 100 kg • En 31/2 ans : 31 x 5 ampoules de 100 mg = 155 ampoules à Fr. 1114,60= Fr. 172'763.-Coût annuel actuel : Fr. 48'300.- Traitement d'entretien par Rémicade 5 mg/kg 1x/8 sem.Fr. 7'250.- par 20 kg

  33. Continuer les immuno-suppresseurs (IS) ? • Les IS : - "apparent relationship between AZA/6MP and IFX benefit"(Rutgeerts 1999)*- sont associés à un moindre développement d'Ac anti-IFX** - ***tendent à accroître le taux sanguin d'IFX … MAIS… *Rutgeerts, GE '99; 117: 761** Baert, NEJM '03; 348: 601 - Farrell/Michetti GE'03; 124: 917 - Hanauer, CGH '04; 2: 542***(ATTRACT) Maini, Arthritis Rheum 1998; 41: 1552 - (Revue) Fefferman, IBD '05; 11: 497

  34. Continuer les immuno-suppresseurs ? … l'ennemi serait surtout le traitement épisodique : Analyse prolongation ACCENT-1 Hanauer; CGH '04; 2: 542

  35. continuer les immuno-suppresseurs ?2 études récentes suggèrent que non[abstracts] • *Ré-analyse des études IFX - Crohn/RCH (Accent I-II, Act I-II)n ~1400 pat.-> Immunosuppr. ou non, pas de différence efficacité - tolérance • **ERC(n = 2x40, IMID trial)Crohn en rémission sous IFX, avec/sans arrêt IS à 6 mois,suivis 2 ans. Pas de différence pour :- échappements partiels (~55%)- arrêt (intol.(ineff.) (~25%)- ulcères persistants (~ 35%) MICI : pas nécessaire de continuer les ISlors d'un traitement d'entretien régulier IFX *Lichtenstein, DDW 2007, #982 **Van Asche, DDW 2007, #734

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