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Syndromes autoinflammatoires

Syndromes autoinflammatoires. Bruno Tribout Médecine Vasculaire CHU AMIENS. Syndromes autoinflammatoires. Maladies caractérisées par une fièvre et une inflammation localisée apparemment non provoquée impliquant l’ immunité innée Distinction des maladies auto-immunes : immunité adaptative

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Syndromes autoinflammatoires

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Presentation Transcript

  1. Syndromes autoinflammatoires Bruno Tribout Médecine Vasculaire CHU AMIENS

  2. Syndromes autoinflammatoires • Maladies caractérisées par une fièvre et une inflammation localisée • apparemment non provoquée impliquant l’immunité innée • Distinction des maladies auto-immunes : immunité adaptative • en l’absence d’auto-anticorps • ou lymphocytes T spécifiques d’un antigène • Dont les syndromes de fièvre périodique héréditaire • causes : anomalies congénitales de la régulation de l’immunité innée

  3. Fièvre Méditerranéenne Familiale (1) • Fièvre périodique isolée (25% cas) ou associée polysérite : • Accès récurrents aigus autolimités péritonite, pleurésie, synovite (arthrite) • Age survenue 1er accès < 20 ans (90% cas) • Durée accès < 2j [6 – 96 h] : Accès brutaux ( 2 – 4h ) sévères et brefs • Péritonite (95% cas) : abdomen aigu > douleurs abdominales modérées • Monoarthrite avec épanchement : genou, cheville, poignet (75% cas) • monoarthrite > polyarthrite migratrice ou arthrite chronique destructrice • Pleurésie unilatérale : douleur thoracique (30% cas) • Péricardite (< 1% cas) • Oedème rouge douloureux unilatéral scrotum: vaginalite < 20 ans (5%) • Erythème érysipèloïde : Pseudo érysipèle : jambe, pied (<5% cas) • manifestation spécifique (7 à 40% cas)  cellulite infectieuse érysipèle • Myalgies sévères fébriles prolongées : spécifiques mais rares (<1% cas)

  4. FMF Présentations cliniques cardinalesNIH 1998

  5. Fièvre Méditerranéenne FamilialeAccès : durée périodicité Durée accès< 2j [6 – 96 h] : Accès brutaux ( 2 – 4h ) sévères et brefs Rémissions variables

  6. Fièvre Méditerranéenne FamilialeErythème érysipèloïde : Pseudo érysipèle Plaques erythèmateuses chaudes, douloureuses, bordures bien définies localisées : portion distale des jambes, malléole interne, dos du pied Barzilai A J Am Acad Dermatol 2000;42:791-795

  7. Fièvre Méditerranéenne Familiale (2) • Biologie : non spécifique • phase aiguë : hyperleucocytose neutrophile, CRP, fibrinogène, SAA • macroprotéinurie > 500 mg/j  amylose AA • Histologie : influx massif stérile de PNNdes sites atteints • Complication : amylose AA : Pronostic FMF • rein, tube digestif, foie, rate > cœur, testicules, thyroïde • - Absence amylose : espérance vie normale • - Avant colchicine : amylose AA chez 60% cas après 40 ans  décès < 60 ans • - Mise sous Colchicine 2mg/j : arrêt amylose AA et régression protéinurie • Même si la colchicine ne prévient pas les accès fébriles : non-répondeurs • la colchicine prévient amylose AA

  8. Fièvre Méditerranéenne Familiale (3) • Génétique – Epidémiologie : prévalence > 10 000 cas • - Transmission familiale: autosomique récessive : horizontale • (autre cas dans fraterie) • - Ascendants : bassin méditerranéen : groupes ethniques • Juifs Sépharades (1:5 à 1:16) > Juifs Ashkénazes (1:5 non pénétrance) • Arméniens (1:7) Italiens • Turks, Arabes (1:5) fréquence gène selon groupes ethniques • Gène : MEFV : diagnostic génétique mutations fréquentes : exons 10 >> 2

  9. Fièvre Méditerranéenne Familiale (4) • Protéine : pyrine ou marénostrine • - Expression : granulocytes, monocytes, ¢ dendritiques, fibroblastes • peau, péritoine, synoviale • - Co-localisation cytoplasmique avec microtubules  colchicine • régulation réponse inflammatoire au niveau organisation cytoquelette • - Localisation nucléaire : régulation en amont activation Interleukin-1 • régulation nuclear factor NFB • régulation apoptose leucocytaire • Hétérozygotes : protéines inflammation  : réponse inflammatoire accrue • - avantage de survie hétérozygotes par réponse accrue contre infections • - mutations apparues il y a 2500 ans chez ancêtres communs du Moyen Orient

  10. Fièvre Méditerranéenne Familiale (5) • Diagnostic essentiellement clinique : • histoire de la maladie • analyse détaillée des accès : examen clinique durant un accès • groupe ethnique à haute prévalence maladie • réponse favorable à colchicine : mauvais ou non-répondeurs 5% • autres répondeurs : goutte, maladie de Behçet • Diagnostic génétique moléculaire : gène MEFV

  11. FMF Critères diagnostiques NIH 1998 pour information

  12. Fièvre Méditerranéenne Familiale (6) • Traitement : Colchicine depuis 1974 : effet sur cytosquelette PNN • efficacité prévention accès fébriles : 60% cas • réduction nombre accès : 20 à 30% cas • non-répondeurs : 5% cas  essai Interféron- • dose adulte : 1mg/j - sinon 2mg/j – maximum jusqu’à 3mg/j • tolérance : diarrhée ou douleur abdominale (20% cas) • effets indésirables : myopathie, neuropathie, leucopénie • si insuffisance rénale ou hépato-cellulaire • Traitement accès établi : colchicine inefficace • diclofénac 75 mg IM • Importance de compliance, observance thérapeutiques de colchicine • arrêt  rechute accès au bout de qq jours • traitement poursuivi pendant la grossesse

  13. Syndrome hyper-IgD (1) • Fièvre périodique avec ADNP cervicales, douleurs abdominales • Age survenue 1er accès < 1 ans • accès provoqué par : vaccination, traumatisme, chirurgie, stress • Accès : annoncé par frissons, puis hyperthermie brusque avec toujours : • - polyADNP cervicale • - douleurs abdominales avec vomissements et/ou diarrhée • Souvent * Hépatosplénomégalie • * Céphalées • * Arthalgies, arthrites symétriques • * Erythème maculo-papuleux, purpura pétéchial • Rarement * Aphtose buccale ou vaginale • Durée accès : 4 à 6j : défervescence progressive • Régression lente symptômes cutanés et articulaires • Rechute périodique : 4 à 6 semaines mais variabilité

  14. Syndrome hyper-IgDErythème maculo-papuleux, purpura pétéchial

  15. Syndrome hyper-IgDAccès : durée périodicité Durée accès : 4 à 6j : défervescence progressive Régression lente symptômes cutanés et articulaires Rechute périodique: 4 à 6 semaines mais variabilité

  16. Syndrome hyper-IgD (2) • Biologie :  permanente polyclonale IgD > 100 UI/ml sauf si âge < 3 ans •  IgA associée  IgD : 80% cas • excrétion urinaire  modérée acide mévalonique lors poussées • Phase aiguë : leucocytose, CRP, SAA • Pronostic • accès fébriles durant toute la vie • fréquence maximale : enfance et adolescence • amylose AA : rare • absence de destruction articulaire

  17. Syndrome hyper-IgD (3) • Génétique – Epidémiologie : prévalence > 170 cas • - Transmission familiale: autosomique récessive : horizontale • (autre cas dans fraterie: 50% cas) • - Ascendants : Hollandais, Français (60% cas) • Caucasiens d’Europe de l’Ouest et du Nord fréquence gène = 1:350 • Gène de la mévalonate kinase: diagnostic génétique mutations fréquentes • Protéine: mévalonate kinase • - Enzyme-clé du métabolisme du cholestérol • étape suivante après HMG-CoA réductase (inhibiteurs : statines) • - Activité mévalonate kinase  : 5 à 15% • hypocholestérolémie modérée • excrétion urinaire  modérée acide mévalonique lors poussées • - Excrétion Ac mévalonique  Leukotriène E4 médiateur pro-inflammatoire

  18. Syndrome hyper-IgDmévalonate kinase

  19. Syndrome hyper-IgD (4) • Diagnostic clinique : • histoire de la maladie • analyse détaillée des accès : examen clinique durant un accès • développement toujours dans l’enfance • dosage IgA et IgD • Diagnostic génétique moléculaire : gène mévanonate kinase • Traitement : ? • thalidomide : échec • prednisone • statine : inhibiteur HMG-CoA réductase  simvastatine 80mg/j • anti-TNF : étanercept ?

  20. TNF-receptor-associated periodic syndrome TRAPS (1) • Fièvre périodique isolée ou avec myalgies, conjonctivite, érythème • Age survenue 1er accès < 20ans • Myalgies localisées migratrices (80% cas) • douleurs constrictives localisées d’un groupe musculaire • Douleurs abdominales parfois coliques (fréquentes) • associées : diarrhée ou constipation, nausées, vomissements • Conjonctivite douloureuse, œdème péri-orbitaire (fréquents) • Douleur thoracique : pleurésie ou myalgie localisée (50% cas) • Lésions cutanées douloureuses : tronc et extrémités migration distale • macules érythémateuses ou plaques œdèmateuses (60%) • Arthralgies >> arthrite grosses articulations (fréquentes) • Douleur testiculaire • Céphalées • Durée prolongée accès > 14j : 1 à 2j  > 7j  semaines continu

  21. TRAPSAccès : durée périodicité Durée prolongée accès > 14j : 1 à 2j  > 7j  semaines continu

  22. TNF-receptor-associated periodic syndrome TRAPS (2) • Biologie : -Hyper  globulinémie polyclonale prédominant sur  IgA • avec possible  IgD mais < 100 UI/ml • -  [récepteur soluble de type 1 du TNF]sérum • Phase aiguë : leucocytose neutrophile, CRP • Histologie cutanée : infiltrat de cellules mononuclées • périvasculaire et interstitiel • Complication : Amylose AA : Pronostic • amylose AA chez 25% des familles : rein > foie • chez 10% des patients • syndrome néphrotique réversible sous étanercept (anti-TNF)

  23. TNF-receptor-associated periodic syndrome TRAPSSyndrome néphrotique révèlant une Amylose AA rénale survenant malgré un traitement par Etanercept NIHHull KM N Engl J Med 2002;346:1415-1416

  24. TNF-receptor-associated periodic syndrome TRAPS (3) • Génétique – Epidémiologie : 20 familles • - Transmission familiale: autosomique dominante : verticale • (autre cas : parents ou oncles, tantes) • - Ascendants : Ecossais, Irlandais : 1ère famille rapportée • distribution large dans population : maladie ethniquement neutre • Gène du récepteur type 1 du TNF : diagnostic génétique • mutations fréquentes • Protéine: récepteur type 1 du TNF : TNFRSF1A • TNF- molécule pléïotrope inflammation : • sécrétion cytokines, activation leucocytes, fièvre, cachexie • Récepteur trans-membranaire 55 kDa : transduction signal du TNF- activation récepteur  clivage et libération partie extra¢ dans circulation • Récepteur soluble : rôle d’inhibiteur du TNF- • mutation : défaut de clivage  transduction continue signal TNF- • Inflammation incontrôlée

  25. TRAPS récepteur type 1 du TNF

  26. TNF-receptor-associated periodic syndrome TRAPS (4) • Diagnostic clinique : • accès prolongés • transmission verticale : autosomique dominante • réponse favorable à la prednisone • Diagnostic génétique moléculaire : gène du récepteur type 1 du TNF • Traitement • colchicine : inefficace • prednisone : dose > 20 mg/j • réponse spectaculaire initiale  décline avec temps  majoration dose • effets indésirables de la corticothérapie • inhibiteurs du TNF :étanercept protéine de fusion • [récepteur soluble type 2]-[fragment Fc IgG1]- [récepteur soluble type 2]

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