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Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites

Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites. Pr Pierre Miossec Unité d’Immunologie Clinique Hôpital Edouard Herriot Lyon miossec@univ-lyon1.fr. Réaction inflammatoire. Extension: - Locale - Systémique Cinétique:

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Module Immunopathologie Réaction inflammatoire Auto-immunité Polyarthrite rhumatoïde Lupus et connectivites

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Presentation Transcript

  1. Module ImmunopathologieRéaction inflammatoireAuto-immunitéPolyarthrite rhumatoïdeLupus et connectivites Pr Pierre Miossec Unité d’Immunologie Clinique Hôpital Edouard Herriot Lyon miossec@univ-lyon1.fr

  2. Réaction inflammatoire • Extension: - Locale - Systémique • Cinétique: - Aiguë - Sub- aigüe - Chronique

  3. Réaction inflammatoire • Aiguë systémique: Choc infectieux • Aiguë localisée Abcès, péricardite • Chronique systémique Maladies inflammatoires (vascularites) • Chronique localisée Réaction à corps étranger, fibrose interstitielle

  4. Réaction inflammatoire • Cellules et leurs fonctions: - Polynucléaires - Monocytes, cellules dendritiques - Lymphocytes T et B - Cellules résidentes fibroblastiques • Facteurs solubles: - Cytokines - Complément - Autres protéines de l’inflammation (CRP) - Anticorps

  5. Réaction inflammatoire: Conséquences • Contrôle • Débordement • Chronicité • Cicatrisation • Fibrose

  6. VS ou CRP ? • VS Simplicité, faible coût Mécanismes complexes, Interactions entre nombreux facteurs Sensibilité à l’anémie • CRP Mesure automatisable (néphélémétrie laser) Un seul facteur • Corrélations correctes, mais non parfaites • Difficulté à dissocier une cause infectieuse dans un contexte inflammatoire (lupus)

  7. Inflammation non spécifique et étiologie:l’exemple du liquide synovial • GB < 2.000 Liquide mécanique Arthrose Examen, Rx Arthrite chronique (BK) Biopsie/culture • GB = 10.000 Liquide inflammatoire Arthrite type PR Clinique Général/local Arthrite septique Culture • GB = 50.000 Liquide purulent Arthrite septique Culture ATB/ lavage Arthrite microcristalline Examen Rien/AINS

  8. Cinétique de la réaction inflammatoire + Pro-inflammatoire Réaction inflammatoire - Anti-inflammatoire

  9. Cinétique de la réaction inflammatoire + Pro-inflammatoire Réaction inflammatoire - Anti-inflammatoire

  10. Effets du TNFa et de l’IL-1 sur les manifestations systémiques

  11. Effets du TNFa et de l’IL-1 sur les manifestations locales

  12. Equilibre des cytokines et immunité TH 1 TH 2 g IL 2 IL 17 IL 4 IL 5 IL 10 IFN IL 13 INHIBITION Immunité cellulaire Immunité humorale (IgE, IgG) Activation de cytotoxicité Activation des éosinophiles Activation des monocytes Induction des cytokines proinflammatoires Déactivation des monocytes Induction des cytokines anti-inflammatoires

  13. Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes IL-23 T cells IFN- IL-17 IL-18 IL-15 IL-12 IL-1 TNF- Cellules mésenchymateuses Monocytes APC Destruction Cytokines Enzymes

  14. Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes IL-23 Lymphocytes T IFN- IL-17 IL-18 IL-15 IL-12 IL-1 TNF- Cellules mésenchymateuses Monocytes Lymphocytes B Cellules présentatrices d’antigène Cytokines Enzymes Destruction

  15. Interactions cellulaires et régulation Lymphocytes Th1 pathogènes IFN- IL-23 IL-17 IL-18 Destruction IL-1 TNF- IL-12 C mésenchymateuses Monocytes IL-1-Ra Récepteurs solubles IL-10 Réparation TGF- IL-4 Lymphocytes Th2 protecteurs

  16. Cytokines T et maladies TH 1 TH 2 g IL 2 IL 17 IFN IL 13 IL 4 IL 5 IL 10 INHIBITION Arthrite de Lyme Maladies allergiques Tuberculose Asthme Lèpre Sclérodermie Polyarthrite rhumatoïde Lupus Sclérose en plaques Infection VIH Grossesse Crohn Psoriasis Endocrinopathies auto-immunes

  17. Traitement par cytokines et anti-cytokines • Spécifiques Ac monoclonaux: TNF a (Remicade, Humira) PR et maladie de Crohn IL-6 récepteur (MRA) PR Récepteurs solubles: TNF a p75 (Enbrel) PR Antagonistes: IL 1Ra (Kineret) PR • Non - spécifiques Cytokines anti - inflammatoires: IFN b Sclérose en plaques Cytokines proinflammatoires: IFN g Déficits immunitaires, fibrose Cytokines anti-tumorales: IL 2, IFN a Mélanome, rein Cytokines anti-virales: IFN a Hépatites virales Facteurs de croissance hématopoïétiques: G- CSF Greffes de cellules souches EPO Anémie

  18. Modulation de l’action du TNFa Remicade Humira Anticorps anti-TNF R p55 soluble / TNF a LT a a R TNF p55 a R TNF R p75 soluble p75 Cible Enbrel Effets biologiques

  19. Type II IL-1R soluble Modulation de l’action de l’IL-1 Type I IL-1R soluble IL-1 Type II IL-1R soluble Protéine Accessoire AcP Type I IL-1R IL-1 Anakinra Kineret IL-1RA Type II IL-1R Activation gènique

  20. Indications des inhibiteurs du TNFa • Polyarthrite rhumatoïde: Remicade: active, réfractaire au Méthotrexate 3 mg/kg perfusion, S0, S2, S6, (S8)n Humira: active, réfractaire au Méthotrexate 40 mg/ 2 semaines, s/c Enbrel: active 25 mg/ 2 fois par semaine, s/c • Maladie de Crohn: réfractaire, avec fistules Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6 • Spondylarthrites, rhumatisme psoriasique, psoriasis Remicade: 5 mg/kg S0, S2, S6 Enbrel: 25 mg/ 2 fois par semaine, s/c

  21. Inhibiteurs du TNFa et infections • L’administration d’inhibiteurs du TNFa réduit la réponse anti-inflammatoire systémique et locale. • Elle agit sur la production des facteurs de croissance hématopoïétiques et la mobilisation cellulaire (DC). • Le TNFa a un rôle central mais complexe, au cours des infections en particulier à germes intra-cellulaires (mycobactéries) ou opportunistes. • Juin 01: 202 décès sous Remicade/170.000; 50 % liés aux infections • Tuberculose: surtout réactivation de formes latentes • Importance de la prévention: IDR, RP, ATB (AFSSAPS)

  22. Deux expressions d’interactions cellulaires au cours de la PR nodules lymphoïdes de la synoviale Granulomes pulmonaires

  23. Réactions d’hypersensibilité • Classification de Gell et Coombs en 4 types • I: HS immédiate due aux Ac IgE Allergies, asthme • II: HS due aux Ac IgG et IgM Vascularites à ANCA • III: HS due aux complexes immuns Cryoglobulines • IV: HS retardée Sarcoïdose

  24. Cryoglobulines • Type I monoclonale IgM >IgG avec parfois activité pathogène Lymphopathies souvent malignes • Type II mixte monoclonale IgG > IgM à activité Facteur Rhumatoïde • Type III mixte polyclonale IgG à activité Facteur Rhumatoïde • Cryoglobulinémies mixtes: Hépatite C Connectivites

  25. Fc Fab IgG IgG Fc Fab IgG RF IgM RF IgG Facteurs rhumatoïdes

  26. ANTIGÈNE Cytokines T IgM Activation de la transcription du gène CTLA-4CD28 CD80 / CD86 CD4 CELLULE T CMH Classe I I Récepteur T c IgG Activation de la commutation isotypique IgG CELLULE B CD40 Ligand CD40 CELLULE TCYTOKINESCELLULES STROMALES PLASMOCYTE

  27. Application aux maladies auto-immunes • Lymphocytes T et B et leurs récepteurs Sélection clonale restreinte: auto-réactivité Immunosuppression Anti-CD20 • Maturation thymique des lymphocytes T Défaut de sélection; défaut d’apoptose Immunosuppression • Interactions entre lymphocytes T et B et production d’anticorps Rôle pathogène des autoanticorps Anomalies de régulation Immunosuppression, Ig IV CTLA4-Ig

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