DİABETS MELLİTUSUN KRONİK KOMPLİKASYONLARI

1. DİABETS MELLİTUSUN KRONİK KOMPLİKASYONLARI Prof.Dr.Saniye Topcu

2. Diyabetin Neden Olduğu Komplikasyonlar • Mikrovasküler bozukluklar • Makrovasküler bozukluklar • Kardiyovasküler bozukluklar • Karaciğer perfüzyon düşüklüğü • Enfeksiyona yatkınlık • Nöropati 6

3. DİABETES MELLİTUSDA KRONİK KOMPLİKASYONLARIN PATOGENEZİ • Proteinlerin nonenzimatik glikolizasyonu • Anormal polyol - myoinositol metabolizması • Hemodinamik değişiklikler • Otoimmünite • Genetik

4. I ) YARILANMA ÖMRÜ GÜN VEYA HAFTALAR OLAN PROTEİN LER Glukoz + NH2 Protein  Schiff Base  Amadori Ürünleri Bunlar stabil doku proteinlerine bağlanmaz, KŞ artınca artar, KŞ normale dönünce azalır II ) UZUN YAŞAMLI YAPISAL PROTEİNLER Glukoz + NH2 Protein  Amadori Ürünleri  ADVANCED GLYCOSYLATİON END PRODUCTS ( AGE ) ( İLERİ GLUKOLİZASYON ÜRÜNLERİ )

5. Enzim Aracılığı İle Sentezlenen Glikoproteinler:Bazalmembran proteinleri,Alfa-2 Mikroglobulin,HLA’a antijenleri,İmmünglobulinler,Bazı hormonlar. • AGE ürünler endotel hücre matriksinde birikir.Bunun kalite kantitesini bozar.

9. Anormal polyol - inositol metabolizması AldozSorbitol • Glukoz Sorbitol Fruktoz redüktazdehidrogenaz( - ) Hiperglisemi • Sorbitol : Periferik sinirler , lens , perisitler , böbrek papillasında birikir su çeker  ödem • Polyol aktivitesinde artış dokularda miyo - inositolde azalmasına neden olur Miyo - inositol İCF  . Glukozdan sentez edilir , yapısı glukoza benzer • Hiperglisemide kayıp artar , İCF de  , sonuçta Na / K ATP ase aktivitesi İntrasellüler Na birikir • Na / K ATP ase aktivitesi azalma Na ` a bağımlı miyo - inositol transportunu 

10. Polyol , Miyo-inositol ( MI ) metabolizmasındaki değişikliklerin nöropati oluşumuna etkisi

11. HEMODİNAMİK DEĞİŞİKLİKLER • Kan akımı  Arterioler rezistans  Hidrostatik basınç  bazı proteinler , makromoleküller , immunkompleksler damar duvarına filtre olur  mesengial ve bazal membran elemanlarının sentezlenmesi uyarılır kapiller geçirgenlik 

12. OTOİMMUNİTE • GAD otoantikorlar IDDM` li nöropatisi olanda  • Zamanla , nöropati ile  • Antiadrenal medüller veantisempatik ganglion antikorlar gösterilmiştir

13. GÖZ KOMPLİKASYONLARI • Konjonktivada---- mikroanevrizma • İris : • Pigment epitelinde glikojen birikmesi • Rubeosis İridis : irisin ön yüzünde yeni kapillerin oluşması ( Yeni damar oluşumu  kanama - glokom ) • Lensde-----Katarakt • Retinada----Retinopati : • Nonproliferatif : Mikroanevrizma , kanama , eksuda • Proliferatif : Yeni damar oluşumu , fibrozis , retina dekolmanı , körlük

14. Diyabetes Mellitusprevalans • Ülkemizde ~ 5.000.000 • ABD’de 15.000.000 ~ 100.000 (SDBY) (%7) • Avrupa 22.500.000 ~ 100-120.000 (SDBY) (%0.5) SDBY (son dönem böbrek yetmezliği)

15. ABD’de Diyabet ve komplikasyonlarının tedavisi için yılda ortalama 100 milyar $ harcanmaktadır. Bunun ortalama 2 milyar $’ı diyaliz hastalarına yöneliktir.

16. Kontrolsüz diyabetik hastaların %30-40’ında diyabetik glomeruloskleroz gelişmektedir. Risk faktörleri: • Hipertansiyon • Kontrolsüz uzun süreli diyabet • Aşırı protein içerikli diyet • Obezite • Hiperlipidemi • Sigara, stres • Genetik faktörler

17. HİPERFİLTRASYON İNTRAGLOMERÜLER BASINÇ↑ EFFERENT ART.VAZOKONS. AFFERENT ART.VAZODİL. ANP↑ AII ↑ Endotelin-1 ↑ Hipertansiyon Proks.tüb.Na+ret. PDGF ↑ İntraselüler sorbitol ↑ Prostaglandin ↑ HİPERGLİSEMİ HİPOİNSULİNEMİ Tromboksan ↑ AGE oluşumu ↑ K+kanal aktivite ↑ Ca+kanal fonk. bozukluğu PKC aktivasyonu ↑ TGF-β ↑ Hücre prolif. Vasküler hasar ekstrasel.mat. ↑ NO ↑ Sitokin ↑ PAI-1 ↑ Endotelin-1 ↑ ekstrasel. mat ↑ MAP kinaz ↑ IGF-1 ↑ NADH/NAD+↑ PPAR-γ GLOMERULOSKLEROZ TÜBÜLO-İNTERSTİSYEL HASAR

18. Diyabetik hastalarda Hiperfiltrasyon GFR artışı Böbrek boyutlarında büyüme vardır.

19. Diyabetes Mellitus (Hiperglisemi) - Afferent arteriyoler - Proksimal tübüler Na+ sıvı vazodilatasyon retansiyonu ve ekstraselüler - Efferent arteriyoler volüm artışı - hipertansiyon vazokonstriksiyon İntraglomerüler basınç Sistemikhipertansiyon Hiperfiltrasyon

20. Afferent arteriyoler vazodilatasyon • Atriyal natriüretik peptid (ANP) • Prostaglandinler • Nitrik oksid (NO) • İnsulin like growth faktör (IGF-1) • Ca+ kanallarının fonksiyon bozukluğu • K+ kanallarının aktivitesinde artış • İnsulin eksikliği

21. Efferent arteriyoler vazokonstriksiyon • Anjiyotensin II (AII) • Endotelin-1 • İnsulin eksikliği

22. Glukoz ve amino grupları Enzimatik olmayan Maillard reaksiyonu Proteinlerin glikasyonu(oksidasyonu) AGE AGE (Advanced Glycosylation End Product)

23. AGE HÜCRESEL RESEPTÖR sinyal ROS NF-κBaktivasyonu Sitokin ve growth faktörler Hücre ProliferasyonuEkstraselüler matriks (düz adale hücreleri,…..)

24. AGE Endotel hücre reseptörü sinyal Prokoagülatör etki Lökosit bağlayan Doku faktörü vasküler adezyon molekül-1 VASKÜLER HASAR

25. Glukoz metabolizmayolunun enzimatik aktivasyonu İntraselüler sorbitol oluşumu ( Aldoz redüktaz enzimi) Protein kinaz-C (PKC) aktivasyonu

26. Hiperglisemi + ROS Diacylglycerol Endoteliyal Protein kinaz-C (PKC) aktivitesi Sitokin MAP kinaz Ekstraselüler matriks PAI-1 NADH/NAD+ Endotelin-1 PPAR- γ MAP(Mitojen aktive eden faktör) PAI(Plazminojen aktivatör inhibitör) PPAR-γ( Peroxisome proliferator activated receptor)

27. Protein Kinaz-C Aktivasyonu • Bazal membran kalınlaşması • Vasküler oklüzyon • Vasküler permeabilite artışı • Anjiyogeneziste artış • Hızlanmış ateroskleroz

28. Diyabetik glomeruloskleroz Humoral dengesizlik - İntrarenal hormonlar ve sitokinlerin artışı (TGF-β,Anjiyotensin II, Endotelin-1, prostaglandin, tromboksan, nitrik oksid, IGF-1, PDGF Oksidatif stres

29. Diyabetik glomeruloskleroz klinik evreleri • Erken dönem • İleri dönem • Nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliği

30. Diyabetik glomeruloskleroz( erken dönem ) • Mikroalbuminüri • GFR normal veya hafif artmış • Böbrek boyutları normal • Geri dönüşümlü olabilir

31. Diyabetik glomeruloskleroz( ileri dönem ) • Proteinüri (dipstick, salisilsulfonik asit) • GFR progresif azalma (yılda 5-10 ml/dk) • Böbrek boyutları normal • Hipertansiyon (%80 Na-sıvı retansiyonu %20 vazokonstriktörler) • Ödem

32. Diyabetik glomeruloskleroz( nefrotik sendrom ve SDBY) • Aşırı proteinüri ve Nefrotik sendrom • GFR da hızlı azalma (2-3 yıl içinde terminal dönem böbrek yetmezliği) • Hipertansiyon (kontrolü güç ve çok faktörlü) • Belirgin ekstrarenal D.Mellitus organ komplikasyonları (özellikle kardiyovasküler) • Ateromatöz RAS insidansında artma • Nörojenik mesane insidansında artma

33. DİYABETİK NEFROPANİNİN PATOGENEZİ • Hiperglisemi • Homodinamik Faktörler • Genetik Faktörler.(HLA ve İnsülin genleri,ACE gen;Anjiotensinojen gen,Anjiotensinojen II tip 1 Reseptör gen) • Anormal polyol metabolizması(aldoz redüktaz aktivasyonu-Sorbitol birikimi) • Hücre yenilenme ve proliferisyon hızında değişiklik • Ekstrasellüler matriks değişikliği • Anormal lipit metabolizması • Sitokin yapımında artış • Anormal katyon transportu • Hücre membranı anyon yükünde azalma.

34. DİYABETİK NEFROPATİNİN ÖZELLİKLERİ • Böbrek bulguları ve sıklığı Tip 1 DM Tip 2 DM • Başlangıç proteinürisi %5 >%50 • İlk 10 yılda proteinüri görülmesi %10-15 >%60 • 10 yıldan sonra proteinüri görülmesi sık ender • Proteinüri miktarı çok az • Nefrotik sendrom %30-40 %5-10 • Son dönem böbrek yetmezliği %50 %15 • Hipertansiyon (diastolik>110 mmHg) %50 <%5 • Renal histopatolojik bulgular arteriyoler hiyalinizasyon arteriyoler hiyali- nodüler glomerüler skleroz

35. DİYABETİK NEFROPATİ ( 1 ) • Diyabet nefropatisine bağlı son dönem böbrek yetmezliği : • Çocukluk çağında başlayan Tip 1 DM lilerde % 50 • Başlangıcı 31 yaş öncesi olanlarda ise % 30 • Tip 2 DM’ da ölüm nedeni daha çok KVH’ lardır. • Tip 1 DM’da ölüm nedeni daha çok KBY’dir • PATOLOJİ : İntrarenal ve ekstrarenal arterlerin aterosklerozu ve glomeruler kapiller yumağındaki mikroanjiopatiye bağlıdır.

36. DİYABETİK NEFROPATİ ( 2 ) • 3 tip glomeruler lezyon vardır : Diffüz , Nodüler , Eksudatif • Renal tubuler değişiklik :Armani - Ebstein lezyonu proksimal tubülün distali bazen henle kulpunun inen kısmında kortikomedüller sınıra yakın hücrelerde vakuoler görünüm olmasıdır . Burada glikojen birikimi mevcuttur . Tubüler bazal membranda kalınlaşma olur .

37. DİYABETİK NEFROPATİ ( 3 ) • KLİNİK : • 1. Devre : Hiperfonksiyon ve hipertrofidevresi • 2. Devre : Sessiz devre : GFR : normal veya artmıştır • 3. Devre : Proteinüridevresi • Mikroalbüminüri : 30 - 330 mg / gün • Makroalbüminüri : > 0.5 g / gün • 4. Devre : Azotemik devre : GFR  ,üre , kretinin , HT var • 5. Devre : Üremik devre

38. DM`da diğer böbrek hastalıkları • Hiporeninemik hipoaldosteronizm : • Postüre ve Na kısıtlamasına bağlı renin cevabı küntleşmiştir. • Bazal aldosteron ve AII` ye aldosteron cevabı normal. • Hiperkloremik asidoz ve hiperkalemi mevcut. • Tedavi : Fludrokortizon hiperkalemiyi düzeltir . • Üriner enfeksiyon • Renal papiller nekroz

39. DM`da Makrovasküler Hastalık Patogenezi • LDL  , VLDL  , Trigliserit  , HDL  • Makrofajlar LD’yi alır ve köpük hücrelerine dönüşür. • Trombosit agregasyonu artar • Von willebrand faktörü  • Trombaksan AII sentezi  • Prostasiklin sentezi  • Damar duvarının endoteli ve düz adalesinde gelişen anomaliler

40. DM ` DA KALP VE PERİFERİK DAMAR HASTALIKLARI ( 1 ) • Büyük damar hastalıkları erken yaşlarda başlar ( 2 - 3 misli  ) • Erişkin DM lu hastaların % 65 - 75 i kalp veya büyük damar hastalıklarına bağlı hastalıklardan ölmektedir. • DM olmayanlarda • Bu oran % 50 - 55 dir . • 40 y:ateroscleroz ve komplikasyonlarının prevalansı  ( %2-5 ) • 40 - 60 y : % 35 - 45 • 60  : % 40 -60 • Erkeklerde 5 - 7 defa daha  • Diyabetlilerde ise kadınlarda daha fazla olmak üzere her yaşta  • KVS tutulumu : KAH , periferik damar hast. ve gangren , beyin infarktı, renal ateroscleroz , intraserebral hemoraji , aort anevrizmasışeklinde görülür.

41. DM ` DA KALP VE PERİFERİK DAMAR HASTALIKLARI ( 2 ) • KAH • Genel popülasyondan 2 - 10 defa daha fazla • Kadınlarda daha sık • MI 2 misli daha sıktır • Ağrısız MI sıktır • Kardiyomiyopati • Miyokard fibrozisi • İnterstisyel , perivasküler fibrozis • PAS ( + ) madde birikimi • Miyokardda kapiller bazal membran kalınlaşması • Kapiller mikroanevrizma • Periferik makrovasküler hastalık : Bacak ve ayak amputasyonları 5 defa daha fazla

42. DİABET AYAĞI • Vasküler yetersizlik • Nöropati • Duyusaldır • Ağrı , vibrasyon , pozisyon duyusunda azalma olur • Terleme azalır---Otonom nöropatiye bağlı. • Ciltte çatlamalar gelişir ve enfeksiyon riski artar • Yara iyileşmesi gecikir • TEDAVİ : • Proflaktik ve gelişiminin önlenmesi

43. DİYABETİK DERMOPATİ • Pretibial kahverengi lekeler • Diyabet bülleri • Nekrobiosis lipoidikodiyabetikrm • Nedeni : Mikroanjiopatibazal membran kalınlaşması

44. DİYABETİK NÖROPATİ • DN gelişmiş ülkelerde en sık np nedenidir ve non travmatik ampütasyonların %50-75’inden sorumludur. • Genelde 15 yılı geçmiş diyabetiklerin %50’den fazlasında rastlanır. • DN’si olan hastaların %10’unda ısrarlı ağrı vardır. • DN’i sinir sisteminin belli bölgelerini tek veya birlikde tutan bir grup klinik sendromdur. • Beyin tutulumu genellikle görülmez. • Sinsi ve yavaş seyirli olabilir. • Diyabet dışı nedenler ekarte edilmelidir. (Malignite*B12 eksikliği*Üremi*Alkol*Ağır metaller*HIV*Lepra*INH*Vinka alkaloidleri)

45. PATOGENEZ • Heterojendir. • Metabolik • Vasküler • Otoimmün nedenler. • Oksidatif stres. • Nörohormonal nedenler.

46. FOKAL NÖROPATİLER=Mono nöropati*.Kafa çiftlerinden en sık 3.4. ve 6.sinirler tutulur.Nedenleri vasküler obstrüksiyondur.Özellikle yaşlılarda ağrılı hızlı başlangıçlı 6-8 hafta süreli oluşur.Tuzak Nöropatileriyavaş seyreder.Özellikle medyan.ulnar.radyal.femoral. bacak yan ve peroneal.medyal ve plantar sinirde meydana gelir.Karpal tünel sndr.’u sıkdır.TED-tıbbi cevap yoksa cerrahidir. • DİFFÜZ NÖROPATİLER=Bu grupda en sık rastlanan distal simetrik polinöropatidir.Sinsi başlar bazen hızlıdır.Sensoriyel veya motor olabilir.Eldiven ve çorap tarzı sensoriyel kayıp gözlenir.Yanma dokunmayahasasiyet vardır.Giderek hipoaljezi gelişir.Termal his bozukdur.Kronik ağrılı nöropatiler DM’da geç ortaya çıkar tedaviye dirençlidir.Ağrının geçmesi genellikle sinir ölümünü gösterir.Vibrasyon ve pozisyon hissi kaybolur.

47. PROKSİMAL MOTOR NP=Femoral NP Diyabetik amiyotrofi diyabetik nöropatik kaşeksisi gibi diğer diffüz nöropati türüdür.Kalça ve bacakda ağrı ile ani veya yavaş başlar ve çift tarafa yayılır.Distal smtrikpolnrpi ile beraber sık.Kas güçsüzliği ve oturup kalkmakda zorluk var.kas fasikülasyonu olabilir • OTONOM NP’ler=KVS.GİS.ÜROGENİTAL disfonksiyona neden olur.

48. GİS Mide ve safra ks boşalması gecikir Karın ağrısı Tokluk hissi Şişkinlik Bulantı - kusma Konstipasyon Diyare (Tip 1) Otonom Nöropati – KVS ( taş.,ort. Hipotansiyon ,sessiz MI) – GÜS • Miksiyon aralıkları • İdrar retansiyonu • Nörojenik mesane • Empotans • Gustatuvar terleme • Hipoglisemiyi his. • Ödem

49. DİĞER NÖROPATİ NEDENLERİNİ DIŞLA • HASTAYA AÇIKLAMA YAP DESTEKSAĞLA • GLİSEMİK KONTROL SAĞLANMASI • OPTİMAL STABİL KONTROLHEDEFLENMESİ

50. DN’nin TEDAVİSİ • Aldoz redüktaz inhibitörleri . Alrestadin- Tolrestat- Sorbinil • Diyete myoinositol ekle • Ağrı= Phenytoin - Carbamazepin benzodiazepin • Gastroparezide= Y.30’ önce metoclopramide 10-20 mgr. • Domperidon. (Dop.antogonisti) • Cisapride (Asetil kolinsal • Antioksidanlar alfa lipoik asit • Vazodilatörler(ACE inhibtlri.prostasiklin analogları) • Sinir büyüme faktörleri(NGF) • İmmünosupressanlar • Aminoguanidin AGE ürünlerini inhibe eder.