Autoimuunsus

1. Autoimuunsus

2. Lugemiseks Lee, S.J.-A, Kavanaugh, A. “Pharmacological treatment of established rheumatoid arthritis” Best Practice & Research Clinical Rheumatology, Vol. 17, No. 5, pp. 811–829, 2003 D. M. C. Hougardy*à, G. M. Peterson*, M. D. Bleasel*  and C. T. C. Randall “Is enough attention being given to the adverse effects of corticosteroid therapy?” Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2000) 25, 227±234

3. Näited Tsöliaakia I tüüpi suhkurtõbi (IDDM) Süsteemne erütematoosluupus (SLE), Sjögreni sündroom Churg-Straussi sündroom Hashimoto türeoidiit Graves tõbi Idiopaatiline trombotsütopeeniline purpur Reumatoidartriit (RA).

4. Nüüd on aktsepteeritud, et autoimmuunvastus on selgroogsete immuunsüsteemi lahutamatuks osaks (mõnikord nimetatakse seda ‘loomulikuks autoimmuunsuseks'), mis tavaliselt hoiab ära haiguse tekke immunoloogilise tolerantsuse abil organismi enda antigeenide vastu.

5. Klassifikatsioon Autoimmuunhaigused võib jagada üldiselt süsteemseteks ja organspetsiifilisteks või paikseteks autoimmuunhaigusteks sõltuvalt iga haiguse peamistest kliinilispatoloogilistest tunnustest. Süsteemsed autoimmuunhaigused hõlmavad SLE-d, Sjögreni sündroomi, sklerodermiat, reumatoidartriiti, dermatomüosiiti. Need haigused kalduvad on seotud autoantikehadega antigeenide vastu, mis ei ole koespetsiifilised. Lokaalsed sündroomid võivad olla endokrinoloogilised (I tüüpi suhkurtõbi, Hashimoto türeoidiit, Addisoni tõbi jne), dermatoloogilised (harilik vill-lööve) või hematoloogilised (autoimmuunne hemolüütiline aneemia).

6. Hashimoto türeoidiit (kilpnäärme alatalitlus) väsimus depressioon külmatunne kehakaalu langus lihasnõrkus ja krambid kuivad juuksed kõva nahk kõhukinnisus mõnikord sümptomid puuduvad

7. Luupus liigeste, naha, neerude, südame, kopsude, veresoonte ja aju turse ning kahjustus “libliklööve” ninal ja põskedel lööved kehal ka teistes kohtades liigesed valulikud ja turses tundlikkus päikese suhtes

8. Hulgiskleroos (MS) nõrkus ja koordinatsiooni- ning tasakaaluhäired, rääkimis- ja käimisraskused halvatus värinad tuimus ja pakitsus käsivartes, jalasäärtes ning jalgades

9. Reumatoidartriit põletik algab liigesekoest ja seejärel haarab kogu liigest (kõige sagedamini käeliigeseid, kuid see võib kahjustada ka enamikku keha liigestest) lihasvalu deformeeerunud liigesed nõrkus väsimus söögiisu kadumine kehakaalu langus paljudel juhtudel jääb voodihaigeks

10. Immuunsüsteemi mõjustavad ained Immunodepressandid Immunostimulaatorid

11. Rakuline immuunsus

12. Humoraalne immuunsus

13. Reumatoidartriit Reumatoidartriit (RA) on sümmeetriline, krooniline, liigespindadel erosiooni põhjustav hulgiliigesepõletik liigeste ja kõõlustuppede liigesevõidekiledes (sünoviaalkiled) ja limapaunades.

17. Ravi eesmärk: Vähendada liigese kahjustust Vältida liigese destruktsiooni

18. Ravi 1. Valuvaigistid ja põletikuvastased ained 2. Immunosuppressiivne, 3. Tsütotoksiline 4. Bioloogiline

20. Raviprintsiibid Diagnoos Kasuta ohutumat ravi vastavalt haiguse raskusele Kõrvaltoimete monitooring Haiguse progresseerumise kontroll

21. Ravimid NSAIDs Sümptomaatiline toime, funktsioon paraneb. Ei toimi haiguse progresseerumisel Glükokortikoidid väikestes annustes (prednisoon, < 10 mg 4xp)-? Asendab NSAID kasutatakse ägenemise korral Osteoporoosi oht Intra-artikulaarsed steroidid kasutatakse pideva põletikulise protsessi korral liigestes

22. Glükokortikosteroidid Looduslikud Kortisool (Hüdrokortisoon) Kortisoon Sünteetilised Prednisoloon Betametasool Triamtsinoloon Parametasoon

24. Glükokortikoidide põletikuvastane toime Pärsivad leukotsüütide infiltratsiooni Pärsivad makrofaagide funktsioone Pärsivad interleukiini I ja II produktsiooni Pärsivad fosfolipaasi A2 aktiivsust Pärsivad COX2 expressiooni

25. Glükokortikoidide metaboolsed toimed Füsioloogilised kontsentratsioonid glükoneogenees glükogeeni süntaasi aktivatsioon lipolüüs kataboolne toime Kõrged kontsentratsioonid Vähendavad lihaste massi kasvupidurdus lastel pärsivad kaltsiumi ladestumist luudes

26. Teised glükokortikoidide toimed Pärsivad AKTH produktsiooni Suurendavad pepsiini ja HCl produktsiooni Suurendavad rasva adsorbtsiooni Suurendavad trombotsüütide produktsioon

28. Glükokortikoidide kasutamine Autoimmuunhaigused lupus erythematosus reumatoidartriit nefrootiline sündroom atoopiline dermatiit

29. Glükokortikoidide toksilisus Osteoporoos Peptilised haavandid Kasvupeetus lastel Müopaatia hüpertensioon Neerupealiste atroofia Hüpokalieemia

30. Glükokortikoidide toksilisus Metaboolne toime - “Cushing’s syndrome”

31. “Cushing’s syndrome”

32. Steroidid Annus: 0-10 mg päevas Toksilisus: (Cushingi sündroom): neerupealiste pärssimine ateroskleroos nakkused osteoporoos Hind: $10 / kuus

33. Antireumaatilised ravimid Disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) Minotsükliin: efektiivne haiguse alguses Hüdroksüklorokiin: keskmine efektiivsus, odav Kullapreparaadid (i.m.): toime on aeglane, pärsib progresseerumist, remissiooni kutsub esile harva Leflunomiid: keskmine efektiivsus, ohutum võrreldes teistega Metotreksaat (MTX): kõige efektiivsem DMARD Sulfasalasiin: keskmine efektiivsus, odav

34. Monitooring DMARD-ga ravimise korral Need ravimid vajavad vajavad sagedast monitooringut. Kõige sagedasemaks kõrvaltoimete kohaks on veri, maks, kopsud ja neerud. Allergilisi reaktsioone võib tekitada mistahes ravim. Laboratoorsete testide tegemise intervall varieerub olenevalt ravimist, tavaliselt vajalik 4-8 nädala järel. Enamik patsiente vajab kontrollimist 3-6 korda aastas.

36. Minotsükliin / Tetratsükliin Mehhanism: pärsib metalloproteinaaside aktiivsust Annus: 100 mg 2 x p Toksilisus: luuüdi pärssimine Monitooring: verepilt Hind: ~60 $ / kuus

38. Hüdroksüklorokiin (Plaquenil) Mehhanism: pärsib antigeeni presentatsiooni Annus: 200 mg 2 x p Toksilisus: silma Monitooring: Silma seisund iga 6 kuu järel Hind: $60 / kuus

39. Kullapreparaadid Mehhanism: ? Pärsib Ag presentatsiooni Annus: 50 mg IM PO ei ole efektiivne Toksilisus: allergiad, hematuuria, luuüdi pärssimine Monitooring: veri Hind: ~ $20 / kuus

40. Gold Rash

42. Leflunomiid (Arava) Mehhanism: inhibeerib pürimidiini sünteesi Annus: 10-20 mg 4 x p Toksilisus: maks, luuüdi supressioon Monitooring: Albumiin; kreatiniin Hind: $275 / kuus

43. Asatiopriin: aeglane algus, mõõdukalt efektiivne Tsüklofosfamiid: efektiivne vaskuliidi puhul, artriidi puhul efektiivsus puudub Tsüklosporiin: mõõdukas toime, neerutoksilisus Immunosupressiivsed ravimid

45. Metotreksaat Mehhanism: Inhibeerib puriini sünteesi dihüdrofolaadi reduktaasi kaudu Annus: 7.5-25 mg/nädalas Toksilisus: maks, kopsud, luuüdi supressioon, Limaskestade põletik Vastunäidustuseks on EtOH Monitooring: AST, albumiin, CXR, CBC, kreatiniin Hind: $40 / kuus

46. Asatiopriin (Imuran) Mehhanism: pärsib T-rakke Annus: 50-150 g/päevas Toksilisus: luuüdi supressioon, maks, infektsioon Monitooring: CBC Hind: ~$100 / kuus

47. T-rakkude supressioon Tsüklosporiin Rapamütsiin FK506 Asatiopriin

48. Mehhanism: T-rakkude aktivatsiooni ja proliferatsiooni pärssimine autokriinsete tsütokiinide inhibeerimise kaudu Annus: ~100-300 mg/päevas Toksilisus: neerud, hüpertensioon, luuüdi supressioon Monitooring: vererõhk, kreatiniin, CBC Hind: >$200/ kuus Tsüklosporiin

49. Prosorba kolonn Infliximab (Remicade) Etanercept (Enbrel) Adalimumab (Humira) Anakinra (Kineret) Bioloogilised ained / immunomodulaatorid

52. ProSorba kolonn Mehhanism: Absorbeerib immuunkomplekse või tsütokiine? Annus: Iganädalane aferees 12 nädala vältel Toksilisus : gripi-taolised sümptomid, transfusioonireaktsioon Monitooring: hüpotensioon Hind: $$$$$/nädalas

53. Bioloogilised ained / tsütokiinide modulatsioon TNF inhibiitorid Etanercept (Enbrel) Infliximab (Remicade) Adalimumab (Humira) IL-1 inhibiitor Anakinra (Kineret)

54. TNF inhibiitorid Infliximab (Remicade)- humaniseeritud TNF-a vastane antikeha Etanercept (Enbrel)- lahustuv TNF-a retseptor Adalimumab (Humira)- täielik inimese TNF-a vastane antikeha

55. The chimeric A2 (cA2) antibody, or infliximab, consists of 75% human IgG1 at the constant regions joined with 25% murine at the antigen-binding regions. Infliximab binds TNFa with an affinity constant of 1.0 x 1010 M-1 and is specific to TNFa. The molecule also has high avidity, meaning that once the molecule binds TNF, it does not later release it and allow delayed activation of the target cell. Chimeric antibodies are less immunogenic than totally murine antibodies. Antibodies with human constant domains of the IgG1 subtype may also be more efficient in Fc region-mediated effector functions such as complement fixation, antibody-dependent cellular cytotoxicity, and Fc-mediated antibody clearance. A prolonged circulating half-life has been seen in chimeric antibodies– a desirable feature for a prolonged therapeutic effect in chronic inflammation.The chimeric A2 (cA2) antibody, or infliximab, consists of 75% human IgG1 at the constant regions joined with 25% murine at the antigen-binding regions. Infliximab binds TNFa with an affinity constant of 1.0 x 1010 M-1 and is specific to TNFa. The molecule also has high avidity, meaning that once the molecule binds TNF, it does not later release it and allow delayed activation of the target cell. Chimeric antibodies are less immunogenic than totally murine antibodies. Antibodies with human constant domains of the IgG1 subtype may also be more efficient in Fc region-mediated effector functions such as complement fixation, antibody-dependent cellular cytotoxicity, and Fc-mediated antibody clearance. A prolonged circulating half-life has been seen in chimeric antibodies– a desirable feature for a prolonged therapeutic effect in chronic inflammation.

56. Infliximab (Remicade) Mehhanism: seondub TNF-a lahuses Annus: 3-10 mg/kg IV koos MTX (või mõni muu) nädalas 0, 2, 6 seejärel 4 x 8 nädala jooksul Toksilisus: luuüdi supressioon, TB reaktivatsioon, lööve, lupus-sarnane sündroom, transfusioonireaktsioon, MS-sarnane sündroom Monitooring: ? Hind: ~$ 1,200.00 annus

58. Etanercept (Enbrel) Mehhanism: lahustuv TNF-retseptor seondub tsirkuleeriva TNF-ga, takistades selle seondumist rakulise TNF-R-ga Annus: 25 mg SQ, 2 x nädalas Toksilisus: luuüdi supression, TB reaktivatsioon, lööve, lupuse-sarnane sündroom, transfusioonireaktsioon, MS-sarnane sündroom Monitooring: ? Hind: $1,200.00 / kuus

60. Anakinra (Kineret) Mehhanism: lahustuv IL-1 Ra, mis inhibeerib IL-1 seondumist IL-1R-ga Annus: 100 mg 4 x päevas Toksilisus: vastuvõtlikkus infektsioonile? Monitooring: ? Hind: ~10,000 / aastas

61. New Treatment Options- Combinations Methotrexate+Plaquenil + sulfasalazine

62. Metotreksaat + Sulfasalasiin + Plaquenil Metotreksaat + Leflunomiid (Arava)

63. Failed Therapies Anti-CD4 Anti-CD5 ricin fusion Anti-CD7 Anti-TCR Anti-IL2 receptor Diptheria IL-2 fusion protein

64. IMMUNOSUPRESSIOON Süda Süda-kops Neer Maks Pankreas Autoimmuunhaigused

65. Neerutransplantatsiooni ajalugu 1950ndad Esimene edukas neerutransplantatsioon Kogu organismi kiiritamine immunosuppressiooni saamiseks Steroidid 1960ndad Asatiopriin 1970ndad Polüklonaalsed antikehad – antilümfotsütaarne globuliin (nüüd Atgam?, Thymoglobulin?) 1980ndad Tsüklosporiin (Sandimmune ?), “kolmikravi” Monoklonaalne antikeha, OKT3 (Orthoclone ?) 1985. aastal

66. Immunosupressioonis kasutatavad ravimid Põletikuvastased - kortikosteroidid Selektiivsed immunosupressandid Tsüklosporiin Takroliimus Tsütotoksilised ained Asatiopriin Tsüklofosfamiid Antikehad

67. Praeguste immunosupressantide toimemehhanismid Kaltsineuriini inhibiitorid Tsüklosporiin Takroliimus Puriini sünteesi inhibiitorid Asatiopriin Mükofenolaat mofetiil Mittespetsiifilised prednisoon Rapamütsiini inhibiitor Siroliimus Polüklonaalsed antikehad (seonduvad mitmesuguste CD-dega) Thymoglobulin ? Atgam ? Monoklonaalsed antikehad Blokeerivad Il-2 retseptorit Daklisumab Basiliksimab OKT3 (anti-CD3)

68. KORTIKOSTEROIDIDPõletikuvastased toimed ¯ Makrofaage inhibeeriv faktor (MIF) ¯ Koe plasminogeeni aktivaatori tasemed ­ Lipokortiin - inhibeerib fosfolipaasi A2 Prostaglandiinid leukotrieenid ¯ Tuumorinekroosifaktor ? (TNF-?) ¯ Vereliistakuid aktiveeriv faktor (PAF) ¯ Interleukiini produktsioon (IL 1,2,3,6)

69. KORTIKOSTEROIDIDKõrvaltoimed – Krooniline ravi Haavandid Hüperglütseemia Osteoporoos Turse, hüpokaleemia Iatrogeenne Cushingi sündroom

70. Tsüklosporiin & Takroliimus

71. Tsüklosporiin Rasvlahustuv peptiidne antibiootikum Imendub aeglaselt, mittetäielikult (20-50% pärast peroraalset manustamist); Eliminatsiooni poolväärtusaeg: 24 tundi Tsüklosporiin –metaboliseerub täielikult; eritub sapi kaudu Blokeerib tsütokiinide (IL-2, IL-3, IFN-?) geeni transkriptsiooni rakkudes

72. Takroliimus (FK 506) Tsüklosporiin ja takroliimus: seonduvad tsütoplasmaatiliste peptidüül-prolüül-isomeraasidega tsüklosporiin seondub tsüklofiliiniga takroliimus seondub FK-d siduva valguga moodustunud kompleksid inhibeerivad kaltsineuriini (tsütoplasmaatiline fosfataas) Kaltsineuriini toime: vastutab T-raku spetsiifiliste transkriptsioonifaktorite (NF-AT) aktivatsiooni eest

73. Tsüklosporiin & Takroliimus

74. Tsüklosporiin & Takroliimus

75. Kliiniline kasutamine (Tsüklosporiin): Immunosupressioon (monoteraapia): neeru, pankrease ja maksatransplantaadid Kasutatakse südame transplantatsioonil Kasutatakse autoimmuunhaiguste korral, nagu: reumatoidartriit uveiit I tüüpi suhkurtõve varajane ravi

76. Tsüklosporiin Kahel kolmandikul lastest võib kuue kuu jooksul pärast tsüklosporiiniravi insuliini manustamise lõpetada või manustamist vähendada

77. Kõrvaltoimed - toksilisus Nefrotoksilisus hüperglütseemia hüperlipideemia osteoporoos

78. Takroliimus (FK 506) Immunosupressiivne makroliid-antibiootikum Farmakokineetika/farmakodünaamika: manustatakse peroraalselt või intravenoosselt peroraalne manustamine - maksimaalne kontsentratsioon saabub: 1-4 tunni jooksul i.v. manustamine: poolväärtusaeg - 9-12 tundi Ravimi metabolism: maksa P450 süsteemi abil

79. Takroliimus (FK 506) Takroliimus: inhibeerib immuunvastust (10-100 korda tugevamini kui tsüklosporiin) kasutatakse maksa transplantatsioonil

80. Uued immunosupressiivsed ained Mükofenolaat mofetiil – mükofenoolhappe derivaat (isoleeritud Penicillium glaucum’ist) inhibeerib T- ja B-lümfotsüütide vastuseid kaasa arvatud mitogeeni poolt indutseeritud lümfotsüütide proliferatsiooni inhibeerib de novo puriini sünteesi radasid

82. Asatiopriin Keemiliselt – merkaptopuriini imidasolüüli derivaat (6-MP; 6-merkaptopuriin) struktuuranaloog antimetaboliit Prototüüp: tsütotoksilised immunosupressiivsed ravimid tapavad profilereeruvaid rakke

83. PURIINIDE de novo SÜNTEES

84. Immunosupressiooni toimemehhanism: Mõjustavad nukleiinhapete metabolismi, vähendades lümfikoe rakkude proliferatsiooni. Tsütotoksilised puriini analoogid: hävitavad stimuleeritud lümfikoe rakke Blokeerivad: rakulist immuunsust seerumi primaarse ja sekundaarse antikeha vastuseid

85. Kliiniline kasutamine: asatiopriin, merkaptopuriin Neeru allotransplantaadi säilitamine Äge glomerulonefriit Süsteemne erütematoosluupus reumatoidartriit Crohni tõbi polüskleroos autoimmuunne hemolüütiline aneemia

86. Toksilisus: asatiopriin, merkaptopuriin Luuüdi depressioon leukopeenia – kõige tavalisem aneemia trombotsütopeenia verejooksud

87. Tsüklofosfamiid Kliiniline kasutamine Wegeneri granulomatoos Idiopaatiline trombo-tsütopeeniline purpur Lapseea nefroos Reumatoidartriit Luuüdi transplantaadid Kõrvaltoimed Luuüdi supressioon Alopeetsia G.I. toksilisus Hemmoraagiline tsüstiit Kopsufibroos

89. Immunosupressiivsed ravimid Antitümotsütaarne globuliin Antilümfotsütaarne globuliin (ALG) Monokloonsed T-raku vastased antikehad Zenapax (monokloonne IL-2 retseptori vastane antikeha)

91. Immunopotentsatsioon Interleukiin-2 Interferoonid Kolooniat stimuleerivad faktorid Levamisool

92. Interleukiin-2 Stimuleerib T- ja B-rakkude proliferatsiooni Aktiveerib naturaalseid tappurrakke Kliiniline kasutamine Pahaloomulised melanoomid (LAK teraapia) Neeruvähk Kõrvaltoimed - palju Kardiovaskulaarsed: raske hüpotensioon, kopsuturse, kapillaaride leke Luuüdi supressioon, maks, neerud

93. Interferoonid I tüüpi IFNid – indutseeritakse tavaliselt viirusinfektsioonide poolt Leukotsüütide produktsioon - IFN-a Fibroblastid; endoteelirakud - IFN-? Aktiveeritud T-lümfotsüüdid - IFN-?

94. Interferoonid Interferooni toimed: IFN-g: aktiveerib makrofaage, naturaalseid tappurrakke, tsütotoksilisi T-lümfotsüüte IFN-a & IFN-b: inhibeerib efektiivselt rakkude proliferatsiooni (efektiivsem kui IFN-g )

95. a-Interferoon Aktiveerib makrofaage, T-rakke ja naturaalseid tappurrakke

96. Kaposi sarkoom AIDS Hepatiit C Herpes

97. a-Interferoon Kõrvaltoimed: Ägedad: rasked gripisarnased sümptomid; palavik, külmavärinad, müalgia, väsimus, peavalu Hilised: luuüdi, neurotoksilisus, kardiotoksilisus

98. Kolooniat stimuleerivad faktorid GM-CSF stimuleerib luuüdi kasvu luuüdi transplantatsioon G-CSF soodustab granulotsüütide prekursorite kasvu vähendab kemoteraapiast tingitud neutropeeniat