数理統計学 医薬研究における統計学の役割

1. 数理統計学医薬研究における統計学の役割 東京理科大学 浜田知久馬

2. 遺伝学の父　G.J.Mendel

3. R.A.Fisher 20世紀最大の統計学者 英国生まれ 1890-1962 ロザムステッド農事試験場にて,実験計画法を独力で考案.　現代統計学の基礎を独力で構築

4. メンデルの遺伝の法則

6. メンデルの３法則 • 優性の法則 ＡAとａａを掛け合わせると，次の世代は，片方の親の表現型(A)のみになる． • 分離の法則 Ａａ同士を交配すると，次の世代は，(Ａ＋ａ)2＝ＡＡ＋２Ａａ＋ａaで，表現型がＡとａのものが３：１で生じる． • 独立の法則 異なった形質は独立に遺伝する．

7. メンデルの苦悩 メンデル：「私は親から子への遺伝の問題について，長年研究を続けてきた．最近geneという概念を導入することにより遺伝という現象が，よく説明できることに気づいた．もし，この仮説が正しければ，Ｆ２において，優性と劣性のものの比率は3:1になるはずである．データからも，それに近いような結果が得られている．例えば，種子の形が丸としわの数は5474と1850で，比率は74.8%と25.2%で，ほぼ3:1になっている．私のgene仮説を立証するには，これが3:1であることを科学的に裏付けないといけない．客観的な裏付けがないと，学会からまたホラフキといわれてしまう．」

8. メンデルの苦悩 メンデル：「私はこれまで随分努力をしてきました．はじめは純系がうまく作れなかったためＦ２の優性と劣性の比率がかなりばらついてしまいましたが，バラツキをなくすために，何十年もかけて純系を作り出しました．そして学会に結果を発表したら，形質の判断が正確にできているのかと文句をいわれました．そこで形質の判定ミスがなくなるように，だれにでも判断が容易な７つの形質を取り上げましたが，今度はＮが小さすぎてあてにならないと言われました．それで農園のあちこちにエンドウをまいて，このデータを得たわけです，3:1に近くなっていますが，完全にはならない．どうしたら3:1であることが証明できるのでしょうか．もっとＮを増やさないといけないのでしょうか，フイッシャー先生」

9. 確率分布とは ・データはバラツキを伴う. ・バラツキをモデル化しない限りは 　評価ができない ・確率分布 (probability distribution) 　バラツキを確率的に記述するための道具 　データがいろいろな値をとる確率を表現

10. 確率分布 Ｎ個のエンドウマメ π：しわの比率 しわの数の個数Ｘの分布：２項分布 Pr(X)=ＮＣＸ・ πｘ（１－ π）Ｎ－Ｘ N=7324 π=0.25 しわの数の期待値：Nπ=7324×0.25=1831 しわの数が1831になる確率 7324Ｃ1831･0.251831(１－0.25）7324-1831 ＝0.010765

11. N=7324,π=0.25の2項分布

12. ｐ値の計算 1812 1850

13. ２項分布の比率の検定 1)仮説を立てる． しわのエンドウの数は，Ｎ＝7324，比率0.25の２項分布にしたがう． 2)仮説の下で得られたデータ(1850)以上に極端な事象の起きる確率(p値)を計算する． 1831±19=1812,1850 1850以上になる確率：0.308 1812以下になる確率：0.309 両側ｐ値=0.617

14. ２項分布の正規近似 期待値：Ｎπ＝7324×0.25＝1831 分散：Ｎπ(１－π)＝7324×0.25×0.75 ＝1373.25＝(37.057)２ ２項分布を平均が1831で標準偏差SDが37.0の正規分布で近似 平均±ＳＤの範囲に約70％ 平均±２ＳＤには約95%のデータを含む 平均±ＳＤ:1831±37.057＝1794～1868

15. 2項分布の正規近似 期待値：Ｎπ＝7324×0.25＝1831 分散：Ｎπ(１－π) ＝7324×0.25×0.75 ＝1373.25＝(37.057)２ Ｎ＝7324,π=0.25の2項分布 N(1831,37.057２)の正規分布で近似 X2=（1850－期待値)2/分散 =（1850－1831)2/1373.25＝0.51272

16. 2項分布の正規近似 1812 1850 37 37 1831

17. 近似の精度

18. 正規近似による検定 表２ 比率0.25の検定結果 形質 劣性の 期待数 観測数 標準偏差 期待数 期待数 ｐ値 観測数 -期待数 （SD） －2SD ＋2SD 1 種子の形 1850 1831.00 19.00 37.06 1756.89 1905.11 0.61 2 子葉の色 2001 2005.75 -4.75 38.79 1928.18 2083.32 0.90 3 種皮の色 224 232.25 -8.25 13.20 205.85 258.65 0.53 4 さやの形 299 295.25 3.75 14.88 265.49 325.01 0.80 5 さやの色 152 145.00 7.00 10.43 124.14 165.86 0.50 6 花の付き方 207 214.50 -7.50 12.68 189.13 239.87 0.55 7 茎の高さ 277 266.00 11.00 14.12 237.75 294.25 0.44 ｐ値＞0.05 ＝ 観測数が期待値±2ＳＤ以内

19. 適合度のカイ２乗検定 観測数が期待数±2SDの範囲に入る ＝(観測数－期待数)／SDが±2の範囲 （観測数－期待数）２／SD２ ＝(観測数－期待数)２／分散) ＝(観測数－期待数)２／{Nπ(１－π)} ＝ (観測数－期待数)２ ／{Nπ} ＋(観測数－期待数)２ ／{N(１－π)}

20. 適合度のカイ２乗検定 期待数 観測数 差 劣性：7324・0.25 ＝1831 1850 19 優性：7324・(1-0.25)＝5493 5474 －19 （観測数と期待数の差)2／期待数 劣性19２／1831＝0.197 優性(－19)２／5493＝0.066 計 0.262

21. メンデルの実験への疑問 1)７つの形質全てで3:1に近い(p=0.023) 2)追試ではメンデルほどきれいな結果は出てない 3)7つの形質は7つの染色体上に独立して存在 4)3:1を証明するには数が多すぎる． メンデルは苦悩したに違いない． もしメンデルが統計学を知っていたなら，より少ないデータで，より強い確証が持てたに違いない．

22. 物理化学実験と生物実験 物理化学実験 生物実験 目的 法則の証明 技術評価 実験の制御 容易 困難 誤差 除去すべき 除去不可 ex) PV=nRT P：圧力 V:体積 T:温度 この関係を調べるときどのような実験をすべきだろうか．

23. 統計学のアプローチ 1)バラツキを確率分布で表す. 2）仮説の正しさを確率（ｐ値）で評価する. 3）分布を近似する.

24. 生物実験における統計学の役割実験計画と結果の評価生物実験における統計学の役割実験計画と結果の評価 実験→評価→実験→評価→・・・ 1)実験計画：効率的な実験(Nを少なくする） 妥当な実験(目的に応じて） 2)結果の評価：考察のための材料 誤差の大きさの評価 検定：偶然を越えた結果 標準的,客観的評価

25. H11年都知事選挙

26. 選挙速報 　　標本　　　M氏　　　　　　　I氏　　　　　　　ｐ値 708(11%)16(23%)0.1516 140 16(11%)32(23%)0.0293 70080(11%)160(23%)0.00001 7000800(11%)1600(23%)<10-61

27. 出口調査 0.00％の投票率で当選確実投票所から出てくる人を数えてて、十人とか十五人おきにアンケートに答えてもらう。断られた場合は、調査員が自分で、年齢と性別を判断して書き込んでおく。一ヵ所100人～150人くらいサンプル取り，調査個所は都内だと300程度,それを12時と5時に調査員が集計して、近くのコンビニからファクスで送信。

28. 東京都の投票する 全集団　約700万人 統計的推測 無作為抽出 標本

29. 白い巨塔

30. 財前五郎 40歳。国立浪速大学第一外科教授。食道外科を専門とし、とくに食道癌の手術に関しては絶対の技術とそれに裏打ちされた自信を持つ。

31. 財前五郎死す

32. ステージⅠの肺癌と診断

33. 肺がんの統計 ・世界的に増加傾向 ・2015年の，肺がんの1年間の新患者数は 　男性11万人、女性3万7千人 ・50歳以上に多く、男女比は約3：1 ・1999年の肺がんによる年間死亡者数:5万2千人 　（がん死亡:約29万人、うち胃がん約5万人） ・1993年から肺がんは男性のがん死亡率の第1位、女性では胃がんに次いで第2位 ・肺がんの5年生存率: 25～30%

34. 財前五郎を救え Ia期　がんが原発巣にとどまっており、大きさは３cm未満 Ib期　がんが原発巣にとどまっており、大きさは３cm以上 IIa期　原発巣のがんの大きさは３cm未満、がんが原発巣と同じ側リンパ節に転移があるが、他の臓器には転移がない IIb期　原発巣のがんの大きさは３cm以上であり、がんが原発巣と同じ側の肺門のリンパ節に転移を認めますが、他の臓器には転移を認めない IIIa期　原発巣のがんが直接胸膜・胸壁に拡がっているが、転移は原発巣と同じ側の肺門リンパ節まで、他の臓器には転移を認めない IIIb期　原発巣のがんが直接縦隔に拡がっていたり、胸膜へ転移をしたり、胸水がたまっていたり、原発巣と反対側の縦隔、首のつけ根のリンパ節に転移していますが、他の臓器に転移を認めない。 IV期　原発巣の他に、肺の他の場所、脳、肝臓、骨、副腎などの臓器に転移（遠隔転移）がある場合

35. ステージと５年生存率 ステージ　　　　５年生存率 IA　　　　　　　　　　　８０％　　 IB　　　　　　　　　　　７０％ ⅡA　　　　　　　　　　５０% ⅡB　　　　　　　　　　４０％ ⅢA　　　　　　　　　　３０％ ⅢB　　　　　　　　　　１５％ Ⅳ　　　　　　　　　　　　５％未満

36. 対象研究

37. Risk Ratios for 5-year Overall Survival (OS) West Japan 2nd. West Japan 4nd. Northeast Japan Osaka ACTLC JLCRG 0.77, 0.63- 0.94 Total 0 1.0 2.0 Test for Heterogeneity: c =2.63, p=0.76 , : 95% Cl 2 5

38. ステージⅠの肺癌の治療 １）外科的切除 　肺葉切除と肺門及び縦隔リンパ節郭清 ２）放射線療法（外科手術が適切でない場合） ３）補助化学療法 　　手術で取り切れない，小さな癌細胞を抗癌剤で抑える療法

39. ステージⅠの生存率 100 UFT 80 生存率％ Control 60 40 5生率 　死亡数 7生率 　死亡数 20 UFT Control 81.8% 176 77.2% 221 76.5% 207 69.5% 271 p=0.011 p=0.001 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years

40. 癌は胸膜全体に広がっており，切除不能 全身転移（脳転移）の疑いあり． 体力を温存させるためにすぐに閉胸 開胸→ステージⅣと判明

41. ステージⅣの肺癌の治療 １）抗がん剤による化学療法 ２）放射線療法 ３）痛みや他の苦痛に対する症状緩和を目的とした緩和療法 通常、IV期では手術を行うことはなく、抗がん剤による化学療法が選択されます。しかしながら、非小細胞がんは抗がん剤が効きにくく、現状では抗がん剤のみでがんを治すことは不可能です。このため、治療成績向上を目指して、化学療法に関する多くの臨床試験が進められています。

42. ステージⅣの生存率

43. イレッサ 従来の抗がん剤とは異なる新しいタイプの分子標的治療剤の1つで、世界で最初に承認された選択的なEGFR-TKI（上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤）。 　イレッサは分子標的治療剤として非小細胞肺がん治療の選択肢を広げる薬剤であると期待されている. アストラゼネカは世界中で適応拡大の開発をおこなっており、現在、頭頸部がん、大腸がん、乳がんを含むさまざまな固形がんの第2相臨床試験を実施中。

45. イレッサ 2001.7.30 米国FDAへ承認申請 2002.1.25　日本厚生労働省へ承認申請 2002.7. 5　承認　 2002.10.15 アストロゼネカ社へ緊急安全性情報発出を指示 2002.12.25 第1回ゲフィニチブ安全性問題検討会 間質性肺炎等358例中死亡例114 2003.5.2 同第2回検討会　616例中死亡例246 2004.3.23 症例数　1151例中死亡444 2004.12.17 アストロゼネカが延命効果試験結果を公表 2004.12.20 日本アストロゼネカ社が同結果を公表 2005.1.4 アストロゼネカ社欧州医薬品審査庁に対する イレッサの承認申請を取り下げ

46. ISEL＝IRESSASurvival Evaluationin Lung cancer） i　イレッサ（250mg/日）＋ベストサポーテイブケアー vsプラセボ（偽薬）比較第Ⅲ相臨床試験 　　標準化学療法が効かなくなった非小細胞肺がん患者への第2次または第3次治療. ii　試験期間：2003．7.15～2004．8.2 iii　対象患者：1692例（1129例：イレッサ、563例プラセボ）、210施設、28カ国(日本は除く） iv　主要評価項目：生存 v　副次的評価項目：治療変更までの期間、奏効率、QOL、EGFR発現、EGFR遺伝子の変異とその他バイオマーカー、安全性