INTOXICAŢII CU METALE ŞI MINERALE

1. INTOXICAŢII CU METALE ŞI MINERALE

2. INTOXICAŢII CU METALE ŞI MINERALE Structura cursului • Intoxicaţia cu Arsen (As) • Intoxicatia cu Fier (Fe)

3. INTOXICAŢIA CU ARSEN

4. INTOXICAŢIA CU ARSEN Introducere • Arsenul - element ubicvitar în mediu • Face parte din grupul metaloizilor • Din punct de vedere toxicologic se incadreaza la metale • În mediu se gaseşte sub mai multe forme: metalică, organică şi anorganică • Toxicitatea depinde de forma chimica • Arsenitul (As3+) este mai toxic decat • arsenatul (As5+)

5. INTOXICAŢIA CU ARSEN Introducere • Surse: • se gaseste in diferite minereuri si roci minerale extrase prin minerit • Din topirea acestor minereuri rezulta arsenul elementar sau trioxidul de As • In mediu se gaseste preponderent sub forma pentavalenta (As5+) • Fiind un element ubicvitar – evitarea contactului este practic imposibil

6. INTOXICAŢIA CU ARSEN Introducere • Arsenul – otrava zeilor • As – arsenicum (potent) • Anticii considerau ca Orpimentul (sulfidul de arsen, As2S3) – contine aur din cauza culorii galben – aurii (auropigment, aurul prostilor) • Imparatii Romani Caligula si Diclotian – eforturi disperate de a extrage aur din orpiment Sulfidul de arsen

7. INTOXICAŢIA CU ARSEN Introducere • In China antica se folosea ca si medicament (antipiretic, emetic, expectorant, antihelmintic, substanta masculinizanta, etc.) • Si in zilele noastre numeroase medicamente traditionale chineze contin cantitati insemnate de arsen • Intre 1700-1850 – toate bolile majore au fost supuse arsenoterapiei (perioada de “glorie” a intoxicatiei cu arsen) • Paul Ehrlich a sintetizat arsfenamina (salvarsan), medicament cu rol antibacterian folosit in terapia sifilisului pana la sfarsitul anilor 1940 (terapie de durata) • Arma biologica – China antica (fumuri toxice de sulfid de arsen), britanicii adaugau in hrana populatiei aborigene infometate din Australia, gaze toxice folosite in primul razboi mondial (gazul lewisite)

8. INTOXICAŢIA CU ARSEN Introducere

9. INTOXICAŢIA CU ARSEN Introducere • Oameni celebrii otraviti cu Arsen: Napoleon Bonaparte, regele George al III-lea a Marii Britanii, Simon Bolivar, etc. • S-a folosit ca si insecticid (arsenatul de cupru, arsenat de plumb) • Ierbicid • Contaminarea mediului – datorita folosirii excesive (solul, apele de subteran) • Arsenofagia – medicina laică, ritualuri traditionale

10. INTOXICAŢIA CU ARSEN Introducere – Date epidemiologice–contaminareaapeifreatice

11. INTOXICAŢIA CU ARSEN Introducere – Date epidemiologice • Numarul persoanelor expuse la surse de apa contaminate 1US Unknown 8  India 1,000,000 2  Mexico 400,000 9  Bangladesh 50,000,000 3  Chile 437,000 10  Thailand 1,000 4  Bolivia 20,000 11  Vietnam Millions 5  Argentina 2,000,000 12  Taiwan 200,000 6  Hungary 20,000 13  China 720,000 7  Romania 36,000 14  Nepal Unknown

12. INTOXICAŢIA CU ARSEN Toxicocinetica • Toxicocinetica si efectele clinice varieaza in functie de forma chimica a arsenului • Arsenul anorganic si cel organic trivalent (As3+) afecteaza in primul rand tractul gastrointestinal si capilarele sanguine • Arsenul organic pentavalent (As5+) produce in primul rand un sindrom neurologic • Calea de patrundere a toxicului este cea digestiva, rar cea cutanata sau inhalatorie • Absorbtia – influentata de mai multi factori: forma chimica, marimea particulelor, puritatea, solubilitate, specie, starea de sanatate a animalului • Arsenul organic pentavalent se absoarbe mai usor decat cel trivalent • Particulele de dimensiuni mari nu se absorb

13. INTOXICAŢIA CU ARSEN Toxicocinetica • Dupa absorbtie – distributie in tot organismul • Se acumuleaza in ficat de unde se elibereaza treptat • Splina, rinichii, pulmonul – se acumuleaza cantitati insemnate • Oase, piele si alte tesuturi keratinizate (par, ongloane, unghii) – rezervoare importante – toxicitate cronica • Trece bariera placentara • Mecanismele de biotransformare nu sunt pe deplin lamurite: procese de metilare in sol sub actiunea microorganismelor, dar si in vivo • Procese de reducere la nivel renal de la forma pentavalenta la cea trivalenta (mai toxica)

14. INTOXICAŢIA CU ARSEN Toxicocinetica • Eliminarea • Diferita in functie de forma chimica • Arsenul pentavalent se elimina preponderent pe cale urinara (40-70%) si prin transpiratie • Arsenul trivalent mult mai lent pe cale biliara prin fecale

15. INTOXICAŢIA CU ARSEN Mecanismul de acţiune • Mecanism de acţiune diferit pentru diferite forme chimice • Arsenul trivalent (As3+) acţionează prin interferare cu grupările sulfhidril (—SH) ale proteinelor şi inhibare enzimatică prin blocarea grupărilor active • Inhibă alfa-ceto oxidazele (conţin grupari dithiol) care sunt implicate în oxidarea piruvatului • Inhibă acidul lipoic (coenzimă esenţială pentru oxidaza acidului piruvic şi pentru oxidaza acidului alfa oxiglutaric - enzime esenţiale in ciclul acizilor tricarboxilici - Krebs) • Celulele cu activitate mitotică crescută (necesităţi energetice ridicate) sunt cele mai afectate

16. INTOXICAŢIA CU ARSEN Mecanismul de acţiune

17. INTOXICAŢIA CU ARSEN Mecanismul de acţiune • Induce vasodilataţie şi poate provoca leziuni ale capilarelor sanguine (mecanism necunoscut) • Afectarea vasculară duce la congestie, hemoragii şi edeme în diferite organe (toxic vascular)

18. INTOXICAŢIA CU ARSEN Mecanismul de acţiune

19. INTOXICAŢIA CU ARSEN Mecanismul de acţiune • Arsenul pentavalent (As5+)anorganic acţionează prin inhibarea fosforilării oxidative, înlocuind fosforul în această reacţie - creşterea temperaturii corporale • Arsenul pentavalent organic– interferează cu vitaminele B1 şi B6 - demielinizare şi degenerare axonală • La om – efect carcinogen (nu s-a dovedit la animale)

20. INTOXICAŢIA CU ARSEN Mecanismul de acţiune

21. INTOXICAŢIA CU ARSEN Toxicitatea • Arsenicalele anorganice -de până la 10 ori mai toxice decât arsenicalele organice • Ordinea toxicităţii ar fi: arsenul trivalent anorganic> arsenul pentavalent anorganic > arsenul trivalent organic >arsenul pentavalent organic • Factori care influenţează toxicitatea: mărimea particulelor (particulele fine – suprafaţă mai mare de reacţie); soluţiile sunt foarte toxice; animalele surmenate – mai sensibile • Arsenul nu este biodegradabil – efect cumulativ în sol şi apă (corali) - sursă permanentă de toxic

22. INTOXICAŢIA CU ARSEN Tablou clinic • Semne clinice asemănătoare în intoxicaţiile cu diferite forme chimice • Evoluţia supraacută (doze foarte mari sau ingestia de arsen dizolvat) – moarte subită (minute/ore) • Forma acută: colică, vomă, slăbiciune, incoordonări în mers, puls slab, rapid, diaree, semne urmate de colaps şi moarte • În cazul expunerii cutanate – vezicule cutanate, edem cutanat şi subcutanat, crevase şi hemoragii (posibil infecţii secundare)

23. INTOXICAŢIA CU ARSEN Tablou clinic • Forma subacută (doze relativ mici într-o perioadă relativ lungă) – depresie, anorexie, incoordonari şi dificultaţi în deplasare, diaree negricioasă, posibil hemoragică şi apoasă, hematurie, proteinurie – moarte în câteva zile • Expunerea cronică – dispnee şi oboseală la efort, sete, păr uscat şi aspru, mucoase de culoare roşie cărămizie • La rumegătoare – articulaţii îngroşate • Expunere cronică la fenilarsenicale – semne neurologice ( incoordonări, cecitate), eritem cutanat

24. INTOXICAŢIA CU ARSEN Tablou anatomopatologic • Forma supraacută – iritaţii uşoare ale tractului gastrointestinal • Celelalte forme: conţinut lichid în tractul gastrointestinal • Rumegătoare – congestia abomasului, necroza epiteliului mucoasei rumenale, edem gelatinos în peretele rumenal, a reţelei, a foiosului şi a cheagului • Hemoragii gastrointestinale – datorită leziunilor capilare • Ficat distrofic, moale • Atrofii musculare • Infarcte miocardice • Demielinizări ale axonilor nervilor cu degenerări axonale

25. INTOXICAŢIA CU ARSEN Tablou anatomopatologic Infarcte miocardice multiple Demielinizări axonale

26. INTOXICAŢIA CU ARSEN Tablou anatomopatologic + hematologie Leziuni cutanate la om Punctaţii bazofile ale hematiilor

27. INTOXICAŢIA CU ARSEN Date de laborator + Diagnostic • Diagnosticul se bazează pe anamneză, semne clinice, date anatomopatologice şi pe determinarea cantitativă a concentraţiei de As în rinichi şi în ficat • Valori de peste 8-10 ppm în rinichi şi ficat – cu valoare de diagnostic • Valori între 10 – 20 ppm în urină şi fecale - ce valoare de diagnostic

28. INTOXICAŢIA CU ARSEN Tratament • Eficienţă maximă în primele 4 ore • La animale mici, înainte de apariţia semnelor clinice: evacuarea conţinutului gastric , urmat de lavaj gastric cu bicarbonat de sodiu sol.1% • Carnivore – emetice, urmate de spălături gastrice cu lapte şi albuş de ouă sau 1-5g de tiosulfat de sodiu • Ierbivore – purgative saline după care se administrează 20-30g de tiosulfat de sodiu sol 10% de 3 ori pe zi, timp de câteva zile

29. INTOXICAŢIA CU ARSEN Tratament • Dacă au trecut mai mult de 4 ore de la expunere (indiferent de specie) – dimercaprol 1,5-5 mg/kg i.m., 2-4 ori pe zi timp de 10 zile sau până la dispariţia semnelor clinice • Adiţional – tiosulfat de sodiu 30-40 mg/kg i.v. 2-4 ori pe zi până la dispariţia semnelor clinice • Afecţiunile nervilor nu se pot trata

30. INTOXICAŢIA CU FIER

31. INTOXICAŢIA CU FIER INTRODUCERE • Fe - element esenţial atât în lumea animală cât şi în cea vegetală • Fe – al patrulea cel mai abundent element de pe pământ • Element prezent în toate celulele organismului • Intră în compoziţia hemoglobinei şi mioglobinei – rol de transport al Oxigenului • Este implicat în numeroase procese de oxido-reducere (ex. fotosinteza)

32. INTOXICAŢIA CU FIER INTRODUCERE • Intră în compoziţia citocromului P450 (enzimă cu rol crucial în metabolism) • La nivel seric se leagă de transferină (proteină de transport), iar în lapte de lactoferină • Carenţa de Fe – anemie • Excesul de Fe – supraîncărcare cu Fe şi modificări organice • Oxidarea formei feroase (Fe2+) la cea ferică (Fe3+) în hemoglobină duce la methemoglobinemie

33. INTOXICAŢIA CU FIER INTRODUCERE • Conţinutul în Fe a furajelor şi a apei variează în limite largi • Dietele animalelor sunt de obicei bogate în Fe • Carenţa de Fe – frecvent întâlnită la om, purcei nou-născuţi, viţei şi la animalele parazitate • Fe în exces se acumulează în diferite organe, inclusiv în creier, fiind implicat în procesele neurodegenerative

34. INTOXICAŢIA CU FIER Toxicocinetică • Homeostazia Fe este reglată de mecanisme complexe • Calea de pătrundere în organism este cea digestivă prin furaj • Absorbţia – în condiţi normală este slabă, aproximativ 5-15% fiind absorbit, însă acest procent se dublează la animalele carenţate • Homeostazia Fe - ajustarea absobţiei în funcţie de necesităţile organismului • Absorbţia – invers proporţională cu concentraţia serică de feritină

35. INTOXICAŢIA CU FIER Toxicocinetică • Factori care influenţează absobţia: a) vârsta, starea de sănătate a animalului • b) starea tractului gastrointestinal • c) forma chimică a Fe şi cantitatea ingerată • d) prezenţa în furaj a unor compuşi care favorizează sau reduc absorbţia intestinală • Enterocitele de la nivelul intestinului subţire preiau fierul bivalent (Fe2+) şi îl eliberează în sânge unde este transformat în fier trivalent (Fe3+) şi se leagă de feritină

36. INTOXICAŢIA CU FIER Heme- Protein Heme + Polypeptides Biliverdin Bilirubin Bilirubin CO CO Heme Oxigenase B2-microglobulin Heme Fe2+ Fe2+ Fe3+ paraferritin Fe++ Fe++ Ceruloplasmin Fe++ Fe2+ Mucin Fe3+ Mobilferritin Transferritin Absorbţia Fe Toxicocinetică - absorbţia Duodenal Lumen Duodenal Mucosa Plasma HFE Ferroportin DMT1 B3 integrin

37. INTOXICAŢIA CU FIER Toxicocinetică • Odată absorbit – Fe se acumulează, va fi reţinut în organism • Din totalul de Fe a organismului 2/3 intră în structura hemoglobinei, 10% în structura mioglobinei şi a unor enzime, iar restul rămâne legat de feritină sau se depozitează sub formă de hemosiderină • Cele mai mari concentraţii de feritină şi hemosiderină se găsesc în ficat, splină şi în măduva osoasă • Feritina – 20% Fe • Hemosiderina – 35% Fe

38. INTOXICAŢIA CU FIER Toxicocinetică • La animalele sănătoase – hematiile neviabile sunt reţinute de către celulele sistemului reticulo-endotelial din splină,ficat şi măduva osoasă, Hemul este descompusul, iar Fe refolosit • Boli de stocaj – hemosideroză • Eliminarea - foarte greoaie, sub 1% prin urină în cazul anemiilor hemolitice sau în urma hemoragiilor

39. INTOXICAŢIA CU FIER Toxicocinetică Hemosideroză – Coloraţia Perls

40. INTOXICAŢIA CU FIER Mecanismul de acţiune • Forma feroasa (Fe2+) intră în compoziţia hemoglobinei transportând oxigenul • Fe2+ are o reactivitate foarte ridicată • Fe2+ intră în reacţie cu peroxidul de hidrogen (HOOH) endogen, catabolizând formarea radicalului hidroxil • HOOH + Fe2+ → Fe3+ HO-+ HO• • Stress oxidativ crescut (datorită eliberării radicalului hidroxil dar şi a altor specii reactive de oxigen) – inhibă numeroase proteine şi ADN-ul • Peroxidare lipidică - leziuni mitocondriale cu inhibarea respiraţiei aerobe • Distrucţia membranelor celulare (nucleare, mitocondriale şi celulare exterioare)

41. INTOXICAŢIA CU FIER Mecanismul de acţiune • În caz de supradoză, capacitatea de legare a Fe este depăşită, fierul trivalent (Fe3+) va fi prezent liber în sânge • Acest Fe3+ liber, după reacţia cu apa eliberează ioni de H ducând la acidoză severă • Fe3+ + 3H2O  FE(OH)3 + 3H+ • Fe3+ - are efect vasodilatator • Deprimă factorii de coagulare

42. INTOXICAŢIA CU FIER Toxicitatea • Toate mamiferele sunt susceptibile • Câinii – expuşi datorită accesului la suplimente vitaminice, minerale de uz uman cu Fe • Purceii – supradoze medicamentoase în urma terapiei anemiei feriprive –toxicitate supraacută/acută • Toxicitatea apare în momentul depăşirii capacităţii de legare a Fe, iar în sânge este prezent Fe liber • Boli genetice de stocaj – om (hemocromatoza), bovine, tucani, cai

43. INTOXICAŢIA CU FIER Tablou clinic - Forma acută la căine, porc, bovine şi cal • Câini – Consumul accidental unor cantităţi excesive de suplimente vitaminice, respectiv suplimente de fier • Bovine, cabaline şi porc –administrarea orală sau parenterală a unor suplimente de fier • Evoluează în 4 stadii: • Stadiul I (0-6 ore post-ingestie): vomă, diaree, colică şi depresie • Stadiul II (6-24 de ore post-ingestie): faza latentă, animalele se recuperează aparent • Stadiul III (12-96 de ore post-ingestie): vomă, diaree, colică, hemoragii gastrointestinale, slăbiciune, şoc – posibil moarte • Stadiul IV (2-6 săptămâni post-ingestie): fibroză gastrointestinală cu ocluzii, obstrucţii intestinale

44. INTOXICAŢIA CU FIER Tablou clinic – Purcei nou-născuţi • Purceii – predispuşi la anemie feriprivă datorită depozitelor hepatice scăzute de Fe şi a conţinutului scăzut în Fe a laptelui de scroafă • Anemia feriprivă – dispnee, anorexie, tulburări de creştere • Prevenţia anemiei feriprive – administrarea orală sau parenterală a unor compuşi cu Fe • În caz de supradoză apare sindromul clinic • Clinic – 2 forme • Forma supraacută: moarte subită la câteva minute/ore după administrare – reacţie anafilactoidă cu colaps vascular şi moarte • Forma acută/subacută: necroze gastrointestinale, depresie, comă şi moarte • Purceii născuţi de scroafe cu carenţă de vitamină E şi Se sunt mai sensibili

45. INTOXICAŢIA CU FIER Boli de stocaj • Hemocromatoza – acumulara patologică a Fe în ţesuturi • Hemosideroza – acumularea non-patologică • Boli genetice de stocaj la tucan, bovine din rasa Saler, lilieci • Hemocromatoza post-transfuzională la câine (transfuzii repetate pe o perioadă îndelungată

46. INTOXICAŢIA CU FIER Tratament • Obiectivele terapiei: • Limitarea absorbţiei – cărbunele activat nu este eficient • îndepărtarea conţinutului gastrointestinal (inclusiv intervenţie chirurgicală) • Terapie de susţinere • Stimularea excreţiei - terapie chelatantă

47. INTOXICAŢIA CU FIER Tratament • Terapia chelatantă • Se realizează prin administrarea deferoxaminei (20-40 mg/kg) • Deferoxamina – afinitate ridicată pentru Fe, scăzută pentru Ca • Competiţionează cu feritina şi hemosiderina pentru Fe • Nu competiţionează cu transferina, hemoglobina şi cu enzimele care conţin Hem • Absorbţia digestivă este slabă astfel încât se administrează intravenos, lent • Se elimină pe cale urinară (atenţie la pacienţii cu insuficienţă renală!!)

48. INTOXICAŢIA CU FIER Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Fe Tratament – mecanismul de actiune a desferoxaminei Plasma Bile Storage Fe Macrophage Fe Labile Fe Fe Fe Hepatocyte Kidney Faeces Urine DFO = desferrioxamine. Cohen AR, Porter JB. In: Steinberg MH, et al, editors. Disorders of hemoglobin: genetics, pathophysiology, and clinical management. Cambridge: Cambridge University Press; 2001.

49. Va mulţumesc pentru atenţie!!