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RL 2001/20/EG ? Implementierung in das AMG. Die 3 Ebenen der Implementierung: 12. Novelle zum AMG, ?? 25 (5), 40 bis 42, 67 (Deutscher Bundestag Drucksache 15/2350 vom 14.01.04 zur Drucksache 15/2109 vom 01.12.03) Verordnung nach ? 42 AMG ( 1. Entwurf vom 02.09.03)
E N D
1. AGAH Annual Meeting 2004 - Workshop am 29. 02. 04 -Phase I - Studien im neuen regulatorischen Umfeld
2. RL 2001/20/EG Implementierung in das AMG
Die 3 Ebenen der Implementierung:
12. Novelle zum AMG, 25 (5), 40 bis 42, 67
(Deutscher Bundestag Drucksache 15/2350 vom 14.01.04 zur Drucksache 15/2109 vom 01.12.03)
Verordnung nach 42 AMG ( 1. Entwurf vom 02.09.03)
www.bmgs.de
3. Bekanntmachung des BfArM zur klinischen Prfung von Arzneimitteln am Menschen
(1. Entwurf Mitte Mrz 04 unter www.bfarm.de)
3. Entwurf 12. Novelle zum AMG Genehmigungsantrag bei der BOB 42 (2) AMG
? Beantragung durch Sponsor bei der zustndigen BOB
? Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung bentigt, insbesondere
Ergebnisse der analytischen Prfung
Ergebnisse der pharmakologisch- toxikologischen Prfung
den Prfplan
die klinischen Angaben zum AM einschlielich der Prferinformation .
4. Entwurf 12. Novelle zum AMG Versagungsgrnde 42 (2) AMG
Die Genehmigung darf nur versagt werden, wenn
? die vorgelegten Unterlagen unvollstndig sind
? die vorgelegten Unterlagen, insbesondere die Angaben zum AM und der Prfplan einschlielich der Prferinformation nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse entsprechen
? oder die in 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1, 2 und 6, bei xenogenen Zelltherapeutika auch die in Nr. 8 geregelten Anforderungen nicht erfllt sind.
5. Entwurf 12. Novelle zum AMG Fristen fr die Erteilung der Genehmigung 42 (2) AMG
? Die Genehmigung gilt als erteilt, wenn die zustndige BOB im impliziten Genehmigungsverfahren dem Sponsor innerhalb von hchstens 30 Tagen nach Eingang der Antragsunterlagen keine mit Grnden versehenen Einwnde bermittelt.
? Wenn der Sponsor auf mit Grnden versehene Einwnde den Antrag nicht innerhalb einer Frist von hchstens 90 Tagen entsprechend abgendert hat, gilt die klinische Prfung als abgelehnt.
6. Entwurf 12. Novelle zum AMG Fristen fr die Erteilung der Genehmigung 42 (2) AMG
? Im Falle des expliziten Genehmigungsverfahrens darf die klinische Prfung nur begonnen werden, wenn die BOB dem Sponsor eine schriftliche Genehmigung erteilt
? die Entscheidung ber den Antrag ist durch die BOB innerhalb einer Frist von hchstens 60 Tagen zu treffen
? Fr die Prfung xenogener Zelltherapeutika gibt es keine zeitliche Begrenzung fr den Genehmigungszeitraum
7. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03
6 (1) Einreichung eines ordnungsgemen Antrages durch den Sponsor
8 (2) Bei Unvollstndigkeit innerhalb von 10 Tagen Nachforderung von Unterlagen durch die BOB
Ergnzung der Unterlagen oder Begrndung fr das Fehlen durch den Sponsor innerhalb von 14 Tagen
Die Frist von maximal 30-Tagen fr die Entscheidung der BOB beginnt mit dem Eingangsdatum der nachgeforderten Unterlagen bei der zust. BOB
Werden vom Sponsor innerhalb von 14 Tagen die Unterlagen nicht nachgereicht, gilt der Antrag als zurckgenommen.
8. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 8 (1) Fristen im Verfahren 8 (1) Inhaltliche Prfung des Antrages und ggf. Mitteilung von Einwnden innerhalb von 30 Tagen (implizite Genehmigung)
Einmalige nderung des Antrages durch den Sponsor innerhalb von 90 Tagen mglich
Erteilung der schriftlichen Genehmigung oder Ablehnung innerhalb von 15 Tagen nach Eingang des genderten Antrags
Ergnzt der Sponsor innerhalb der 90 - Tagefrist nicht die Unterlagen, gilt der Antrag als zurckgenommen.
9. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 8 (4) Fristen im Verfahren Fr klinische Prfungen, die dem expliziten Genehmigungsverfahren gem. 42 (2) AMG unterliegen, gilt eine Frist von 60 Tagen
Prfarzneimittel unter Teil A des Anhangs der VO (EWG) Nr. 2309/93 fallen
AM deren Wirkstoff ein biologisches Produkt menschlichen oder tierischen Ursprungs enthlt oder zu ihrer Herstellung derartige Bestandteile erfordern
AM mit genetisch vernderten Organismen 60 (90) (180) Tage
AM, die somatische Zelltherapeutika oder Gentransfer Arzneimittel sind 60 (90) (180) Tage
Xenotherapeutika keine Frist
10. Entwurf der Rechtsverordnung vom 02.09.03 8 (3) Fristen im Verfahren ? Fr Nachfolgestudien in Phase 1, bei denen sich
die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualitt die Unterlagen zur pharmakologisch- toxikologischen Prfungen nicht gendert haben
gilt fr die BOB eine Frist von maximal 14 Tagen
11. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Qualifizierte Entscheidungen und Einhaltung der kurzen Fristen durch die BOB sind nur mglich, wenn die Antrge
formal bersichtlich und hinsichtlich ihrer Struktur weitgehend harmonisiert sind
die erforderlichen Informationen, d.h. die Daten zu den entscheidenden Ergebnissen enthalten
und diese Daten tabellarisch und soweit sinnvoll grafisch dargestellt sind
12. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Die Antrge sollten den harmonisierten Anforderungen der Leitlinie ENTR/F2/BL D (2003) 2nd revision 13.02.04 entsprechen.
Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities in the European Union, notification of substantial amendments and declaration of the end of a clinical trial
13. Anforderungen an den Genehmigungsantrag
RVO 6 (3)
Vom Sponsor oder seinem Beauftragten unterzeichnetes Begleitschreiben
Eudract-Nummer mit Besttigung der Erteilung
Antragsformular nach Annex 1 der Anleitung
Prferinformation
Angaben zum Prfprparat:
Herstellungserlaubnis des pharmazeutischen Unternehmers
Einfuhrerlaubnis, soweit zutreffend
14. Anforderungen an den Genehmigungsantrag RVO 6 (3)
5. Angaben zum Prfprparat (Forts.)
c) IMPD
Unterlagen zur Qualitt und Herstellung
Unterlagen ber die pharmakologisch-toxikologischen Prfungen
Klinische Angaben
Muster der Kennzeichnung des/der Prfprparates/-e
Ergebnisse von gleichzeitig oder zu einem frheren Zeitpunkt durchgefhrten klinischen Prfungen
6. Bezeichnung und Anschrift der federfhrenden EK; Bezeichnung und Anschrift und Anschrift der zu-stndigen Behrden anderer Staaten, in denen die klinische Prfung durchgefhrt wird;
7. Soweit zutreffend, sonstige gem den Anleitungen der Europischen Kommission zu bermittelnden Unterlagen.
15. Anleitung zum Genehmigungsantrag 4.1.5 Investigators Brochure (CPMP/ICH/135/95 NfG on GCP)
4.1.6 Investigational Medicinal Product Dossier
4.1.6.1 Full IMPD
4.1.6.1.1 Quality data
4.1.6.1.2 Non-clinical pharmacology and toxicology data
4.1.6.1.3 Previous clinical trial and human experience data
4.1.6.1.4 Overall risk and benefit assessment
4.1.6.2 Simplified IMPD
17. Anleitung zum Genehmigungsantrag Vereinfachtes IMPD ? wenn Prfprparat in einem Mitgliedsstaat der EU eine Zulassung hat und entsprechend der Zulassung eingesetzt wird
? wenn im betroffenen Mitgliedsstaat bereits frher eine klinische Prfung mit dem Prfprparat genehmigt wurde (???)
18. Anforderungen an den Genehmigungsantrag 3. Bekanntmachung des BfArM, PEI und der zustndigen Behrden sowie des Arbeitskreises medizini- scher der EKs) zur klinischen Prfung von Arzneimitteln am Menschen
Umsetzung der Vorgaben der europischen Leitlinien zum Genehmigungsantrag bei der zustndigen Behrde (BOB)
Formale und inhaltliche Anforderungen an die mit dem Genehmigungsantrag vorzulegenden Unterlagen in Abhngigkeit vom Stand der Entwicklung der Prfprparate bzw. von deren Zulassungsstatus
19. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Vollstndiges IMPD ? Anforderungen sind abhngig von
der Art des Arzneimittels
dem Entwicklungsstand / der Phase der klinischen Prfung
der Patientenpopulation
der Art und Schwere der Erkrankung
? Art und Dauer der Behandlung
Grundsatz:
Aufgelistete Untersuchungen sind nie schematisch abzuarbeiten; sind Vorgaben im konkreten Fall aus methodischen, wissenschaftlichen oder ethischen Grnden nicht durchfhrbar bzw. nicht erforderlich, so ist dieser Sachverhalt zu begrnden.
20. Vollstndiges IMPD Anforderungen zur pharmazeutischen Qualitt ? Chemisch - pharmazeutische Unterlagen fr jedes Pfprparat erforderlich
? Strukturierung der Unterlagen analog CTD, d.h. separate Teile fr Wirkstoff und Prparat
? z. Zt. Erarbeitung differenzierter Anforderungen an die Unterlagen zur pharmazeutischen Qualitt in Abhngigkeit vom Entwicklungsstand des Prfarzneimittels (Phase I bis III der klinischen Prfung)
21. Vollstndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Prklinik ? Die als Basis fr den prklinischen Teil des IMPD erforderlichen Studien sind in relevanten EU- Guidelines vorgegeben
? Alle Studien sind nach aktuell akzeptablem Stand von state-of-the-art- Protokollen durchzufhren.
? Das Testmaterial sollte reprsentativ fr die vor- gesehene klinische Prfung, und hinsichtlich Verunreinigungen qualitativ und quantitativ aus- reichend charakterisiert sein.
22. Vollstndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Prklinik Dokumentation
Methoden
Ergebnisse
Bewertung
Format fr die tabellarischen Darstellung der Angaben: Es werden die Tabellenvorlagen aus der Notice to appli-cants empfohlen.(Nonclinical summaries templates according to Appendix B: Notice to Applicants, Module 2.6 Nonclinical Summary)
23. Vollstndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Prklinik Dokumentation der fr die betreffende klinischePrfung relevanten Untersuchungen
Methoden
Bezeichnung, Art, Methodik des verwendeten Testsystems,
Ar/Stamm (in vivo) bzw. Zell- bzw. Bakterientyp,
Geschlecht und Anzahl/Behandlungsgruppe,
Art und Dauer der Anwendung sowie Nachbeobachtung
Darreichungsform (Vehikel, Art der Formulierung)
Dosis/kg
24. Vollstndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Prklinik Dokumentation
Ergebnisse
Beschreibung des beobachteten Befundes(ggf. inklusive Schweregrad)
Messparameter (quantitative Angaben inklusive Normalwerte, Angabe der statistischen Tests, prozentuale Angaben im Vergleich zur Kontrolle)
Dosis-Konzentrations-Beziehungen von in vitro-Befunden
Dosis-Wirkungs-Beziehungen von in vivo-Befunden
Dosis-Effekt-Beziehungen mit Angabe der Anzahl der Tiere, bei denen der Befund auftrat
Angaben zu no level effects
Zeit-Wirkungs-Beziehungen
25. Vollstndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Prklinik Dokumentation der fr die betreffende klinischePrfung relevanten Untersuchungen
Bewertung
Kritische Analyse und Bewertung der Daten insbesondere bezglich der Sicherheit des Prfprparates fr die Anwendung in der vorge-sehenen klinischen Prfung unter Bewertung folgender Aspekte:
Dosisabhngigkeit
Schweregrad
Geschlechts- und artspezifische Unterschiede
Dauer des Effekts
Zugrundeliegender Mechanismus
Dosis bzw. Exposition bei der die Effekte auftreten un deren Bedeutung fr die vorgesehene Anwendung am Menschen
26. Vollstndiges IMPD Anforderungen an die Unterlagen zur Prklinik Dokumentation(nach Anleitung Anhang 2 Nr. 2.2.1.1; 2.2,2.1; 2.2.3.1)
Liste aller prklinischen Untersuchungen mit der Prfsubstanz / dem Prfprparat:
Art der Studie
Test System (in vitro, in vivo)
Tierart / Tierstamm
Geschlecht (Anzahl/Gruppe)
Applikation/Darreichungsform
Dosierungen und Dauer der Verabreichung
Code der Studie
GLP-Status
relevante Ergebnisse
27. Genehmigungsantrag klinische PrfungAnforderungen an die Unterlagen zur Prklinik
28. Pharmakodynamik primre und sekundre Pharmakodynamik
Sicherheitspharmakologie CPMP/ICH/539/95, mod. NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals
ZNS
kardio-vaskulres System CPMP/ICH/423/02 NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ven- tricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals
respiratorisches System
zustzliche Systeme, abhngig von den Eigenschaften des Wirkstoffs:
Nieren- und harnableitendes System
autonomes NS
Gastrointestinalsystem
andere Funktionssysteme
29. Pharmakodynamik primre und sekundre Pharmakodynamik
Sicherheitspharmakologie CPMP/ICH/539/95, mod. NfG on Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals
ZNS
kardio-vaskulres System CPMP/ICH/423/02 NfG on Safety Pharmacology Studies for assessing the Potential for Delayed Ven- tricular Repolarisation (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals
respiratorisches System
zustzliche Systeme, abhngig von den Eigenschaften des Wirkstoffs:
Nieren- und harnableitendes System
autonomes NS
Gastrointestinalsystem
andere Funktionssysteme
30. Anforderungen an die Unterlagen zur PrklinikCPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.Trials
31. Akute Toxizitt - single dose toxicity`Eudralex Vol 2 B 2 Tierarten, gleiche Anzahl beiderlei Geschlechts:
1 Anwendungsart soll der fr die klinische Prfung am Menschen vorgesehnen Anwendung entsprechen,
1 Anwendungsart soll iv. bzw. geeignet sein, die Substanz unverndert in den Kreislauf bringen
Bei Nagetieren sollte die approximative Letalitt quantitativ und deren Dosisabhngigkeit
bestimmt werden.
32. Toxizitt bei wiederholter AnwendungCPMP/ICH/286/95 mod.: NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human Clin.TrialsCPMP/ICH/300/95: NfG on Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non-Rodent Toxicity Testing)CPMP/SWP/1042/99 corr.: NfG on Repeated Toxicity
33. Genotoxizitt CPMP/ICH/286/95 mod. NfG Non-Clinical Safety Studies for Conduct of Human ClinicalTrials
CPMP/ICH/142/95NfG on Genotoxicity: Guidance on Specific Aspects of Regu-latory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals
CPMP/ICH/174/95NfG on Genotoxicity: Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals
34. ReproduktionCPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals
35. ReproduktionCPMP/ICH/286/95 mod. NfG on Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals Frauen im generativen Alter:
Phase I:
Fertilitt, Studien zur embryonalen Entwicklung,
Toxizitt auf die reproduktiven Organe (Ergebnisse der Prfungen zur Toxizitt bei wiederholter Anwendung)
Genotoxizitt in vitro und in vivo
Phasen 2 und 3:
vollstndige Studien zur reproduktiven Toxizitt, einschlielich peri- und postnatale Studien,
Genotoxizitt in vitro und in vivo
Frauen mit effektiver kontrazeptiver Kontrolle und sorgfltiger berwachung:
ggf. Einbeziehung in Phase I- und II-Studien auch ohne vollstndige Studien zur Reprotoxizitt
36. PharmakokinetikCPMP/ICH/384/95 NfG on Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic Exposure in Toxicological Studies
37. Vollstndiges IMPD Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen ENTR/F2/BL Europische Leitlinie zum Genehmigungsantrag
Attachement 4 Headings for clinical trial and previous human experience data
1. Klinische Pharmakologie
1.1 Pharmakodynamik
1.1.1 kurze Zusammenfasssung
1.1.2 Mechanismus der primren Wirkung
1.1.3 sekundre pharmakologische Effekte
38. Vollstndiges IMPD Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 1.2. Klinische Pharmakokinetik
1.2.1 kurze Zusammenfasung
1.2.2 Absorption
1.2.3 Distribution
1.2.4 Elimination
1.2.5 Pharmakokinetik aktiver Metaboliten
1.2.6 Plasma-Konzentrations-Effekt- Beziehungen
1.2.7 Dosis und Zeitabhngigkeiten
1.2.8 spezielle Patientenpopulationen
1.2.9 Interaktionen
39. Vollstndiges IMPD Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen zur Anwendung am Menschen 2. Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
2.1 kurze Zusammenfassung
2.2 bersicht zur Sicherheit und Wirksamkeit
2.3 Studien an gesunden Probanden
2.4 Studien an Patienten
2.5 vorherige Erfahrungen zur Anwendung am Menschen
2.6 Nutzen-Risiko-Bewertung
40. Anforderungen an den Genehmigungsantrag Vollstndiges IMPD Zusammenfassende Risiko-Nutzen- Bewertung des aktuellen Kenntnisstandes
zur pharmazeutischen Qualitt,
zur prklinischen Pharmakologie und Toxikologie
zu bisherigen klinischen Prfungen des Wirkstoffs
unter Bercksichtigung der im Prfplan vorgesehenen
Dosierung,
Behandlungsdauer,
Ein- und Ausschlusskriterien,
zu beachtender Risiken
sowie der Zielstellung des Prfplans
43. EudractCT Project MilestonesUpdate for 13th February 2004 Meeting 1) Progressing during February with following priorities:
Electronic sponsor CT Application Form
Printed forms
Registration and Log-in
Enter Data in EudractCT DB
Amendments
End-of Trial
Inspection Data
Queries
44. EudractCT Project MilestonesUpdate for 13th February 2004 Meeting Integration Test1st March 2004 10 days
Public availability of EudractCT numbersMid March 2004
User Acceptance Test(Sponsor and MSCA representatives)Mid March 2004
Training and Development of production systemDuring April
Live Access to systemBy 30th April 2004
46. Entwurf der Rechtsverordnung nderung der Durchfhrung der klinischen Prfung 9 nderungen der Studiendurchfhrung, die geeignet sind,
1. sich auf die Sicherheit der Prfungsteilnehmer/-innen auszuwirken,
2. die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prfung gesttzt wird, oder die wssenschaftliche Aussagekraft der Studie zu beeinflussen,
3. die Art der Leitung oder Durchfhrung der Studie wesentlich zu verndern,
4. die Qualitt oder Unbedenklichkeit der Prfprparate zu beeintrchtigen,
legt der Sponsor der zustndige BOB unter Angabe des Inhalts und der Grnde fr die nderung zur Genehmigung vor.
47. Entwurf der Rechtsverordnung nderung der Durchfhrung der klinischen Prfung ? Inhaltliche Prfung des nderungsantrages und ggf. Mitteilung von begrndeten Einwnden innerhalb von hchstens 20 Tagen bei impliziter Genehmigung bzw. hchstens 35 Tagen bei expliziter Genehmigung
? BOB kann den von Sponsor auffordern, die von ihm vorgeschlagenen nderungen nach ihren Magaben zu modifizieren
48. Entwurf 12. Novelle zum AMG, 42a Rcknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die Genehmigung ist zurckzunehmen, wenn nachtrglich bekannt wird, dass einer der Versagungsgrnde des 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 1- 3
? unvollstndige Unterlagen
? vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse; die Prfung ist ungeeignet, den Nachweis der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels zu erbringen
? Anforderungen unter 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 2 bis 9, Abs.4 (klinische Prfung bei Minderjhrigen)und 41 (besondere Voraussetzungen der klinische Prfung bei kranken Personen) sind nicht erfllt
bei der Erteilung vorgelegen hat;
49. Entwurf 12. Novelle zum AMG, 42a Rcknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die Genehmigung ist zu widerrufen, wenn einer der Versagungsgrnde des 42 Abs. 2 Satz 3 Nr. 2
? vorgelegte Unterlagen entsprechen nicht mehr dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse oder Nr. 3, soweit dieser 40 Abs. 1 Satz 3 Nr. 1 oder 2 betrifft
? Sponsor oder Vertreter des Sponsors innerhalb der EU nicht mehr vorhanden
? Nutzen-Risiko-Relation rztlich nicht mehr vertretbar
nachtrglich eingetreten ist.
In diesen Fllen kann auch das Ruhen der Zulassung befristet angeordnet werden.
50. Entwurf 12. Novelle zum AMG, 42a Rcknahme, Widerruf und Ruhen der Genehmigung Die zustndige BOB kann die Genehmigung widerrufen,
wenn die Gegebenheiten der klinischen Prfung nicht mit den Angaben im Genehmigungsantrag bereinstimmen
oder wenn sie Kenntnisse erlangt, die Anlass zu Zweifeln an der Unbedenklichkeit oder der wissenschaftlichen Grundlage der klinischen Prfung geben.
In allen Fllen kann auch das Ruhen der Genehmigung befristet angeordnet werden.