JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades

1. Entérobactéries Sécrétrices de BLSE:L’Epidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ? JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades Université René Descartes- Paris V

2. Quelle est notre problématique ? Diffusion des Entérobactéries Sécrétrices de Bêta-Lactamase à Spectre Elargi (EBLSE) en communautaire - Risques individuels Inadéquation et retard thérapeutique Augmentation de la morbidité et de la mortalité - Risques collectifs Réservoir humain, potentiellement important Diffusion clonale et plasmidique Transmission manu portée Sélection sous antibiotique

3. Cefotaximase-M • Gène chromosomique résident chez Kluyvera • Activité céfotaximase > ceftazidimase • Premier cas décrits au Japon en 1980 • Epidémie en Argentine en 1990 • Actuellement CTX-M pandémique

4. Diffusion des CTX-M dans le monde Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006

5. Diffusion des CTX-M au sein des éspèces Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006

6. Plan • Rappels et définitions • Epidémiologie • Europe – Monde • France • Facteurs de risques de portage • Facteurs de risques d’infection • Modalité de maitrise du risque • Thérapeutique possible • Conclusion

7. BLSE • Bêta Lactamase à Spectre Elargi • Mécanisme plasmidique • Hydrolyse toutes les bêta Lactamines à l’exception • Des céphamycines • Des carbapenems • Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase

9. Principe du diagnostic bactériologiqueDépistage par l’antibiogramme

10. Beta lactamase à spectre étendu (BLSE) K pneumoniae

11. Plan • Rappels et définitions • Epidémiologie • Europe – Monde • France • Facteurs de risques de portage • Facteurs de risques d’infection • Modalité de maitrise du risque • Thérapeutique possible • Conclusion

12. EpidémiologiePrévalence des ESBLE avant 2004 - En communautaire, 0,5 % des entérobactéries Goldstein et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:112-7 - En communautaire: 1,9 % des entérobactéries Arpin et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3506-14 - A l’admission en réanimation: 0,45 % de porteurs Thouverez et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 838-41

13. EBLSE dans le Monde • Recherche dans les selles de 860 patients • 426 patients sains • 56 (13,5%) porteurs d’EBLSE • 92% Escherichia coli • 272 patients hospitalisés • 71 (26,1%) porteurs d’EBLSE • 85% Escherichia coli • 162 patients non hospitalisés • 25 (15,4%) porteurs d’EBLSE • 92% Escherichia coli Kader et al, Inf Control Hosp Epidemiol 2007; 28: 1114

14. EpidémiologiePrévalence des ESBLE après 2004 • Augmentation des cas en communautaire % de E coli BLSE, isolés des hémocultures Livermore et al, J Antimicrob Agents Chemother. 2006 ; 50:785-7.

15. EpidémiologiePrévalence des ESBLE après 2004 • Augmentation des cas en communautaire • En Europe entre 2001 et 2004 • Livermore et al, J of Antimicrob Chemother2007; 59:164-74 • Dans le monde depuis 1999 - 2000 • 2.1% en 2001 à 7.5% en 2002 • Mirelis et al, Emerg Inf Dis 2003; 9 : 1024 • 13.7% (bactériémies), 10.8% (portage)de prévalence • Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925-34 • Prévalence de 1.1% en France en 2006 • Enquête ONERBA

16. EpidémiologiePrévalence des ESBLE après 2004 • Augmentation des cas en nosocomial Incidence des SARM et EBLSE pour 1 000 jours d’hospitalisation

17. Incidence des BLSEDonnées AP-HP, 1993 – 2005 Densité d’incidence/1000 JH

18. Distribution des EBLSE selon l’espèceDonnées AP-HP 1995-2005 Distribution des EBLSE selon l’espèce (%)

19. Epidémiologie

20. EBLSE en ville : Etude ONERBA • Etude prospective, 2 mois • Souches isolées d’ ECBU • Patients vivants à domicile (HAD exclu) • Résultats : • 6771 entérobactéries isolées • 72 EBLSE (71 patients) • 0 à 9 / laboratoire • Fréquence Globale : 1,1%

21. EBLSE en ville : caractérisation des enzymes • 16 enzymes différentes (8 CTX-M, 7 TEM, 1 SHV) • 48 E. coli : 40 CTX-M[23 M-15, 6 M-1, 5 M-14, 2 M-2, 2 M–9 et 1 M-3, 1 M-27 ] : 7 TEM [5 TEM-52, 1 TEM-3 et 1 TEM-29] : 1 SHV-12 • 10 E. aerogenes : 9 TEM-24b 1 TEM-49 • 4 C. koseri : 4 TEM-3 + Case plasmidique • 4 P. mirabilis : 2 TEM-24b, 1 TEM-21, 1 CTX-M-1 • 3 K. pneumoniae : 1 TEM-15, 1 TEM-21 et 1 CTX-M-15 • 1 K. oxytoca : SHV-12 + Case plasmidique • 1 C. freundii : TEM-52 • 1 P. stuartii : TEM-46

22. Plan • Rappels et définitions • Epidémiologie • Europe – Monde • France • Facteurs de risques de portage • Facteurs de risques d’infection • Modalité de maitrise du risque • Thérapeutique possible • Conclusion

23. Comment identifier les porteurs ? • Deux groupes distincts de patients à risque • Le portage lié aux soins • Les anciens porteurs réadmis • Les non porteurs connus admis ou ré admis • Le portage « communautaire » vrai

24. Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation • Etude prospective • Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage • 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae) • Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

25. Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation • Etude prospective • Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage • 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae) • Analyse multivariée : • Pipéracilline – tazobactam OR 2,05 ; IC 95 % (1,36 - 3,1) • Vancocine OR 2,11 ; IC 95 % (1,34 -3,31) • Âge > 60 ans OR 1,79 ; IC 95 % (1,24 – 2,6) • Score de maladie OR 1,15 ; IC 95 % (1,04 – 1,27) • Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

26. Facteurs de risque de Portage • Dépistage rectal systématique à l’admission • 241 patients inclus, 26 (10.8%) porteurs à l’admission • Facteurs de risque de portage: Ben Ami et al, Clin Inf Dis, 2006

27. Comment identifier les porteurs ? • Problématique des anciens porteurs réadmis • 62 patients anciennement porteurs réadmis • Délai moyen de réadmission : 177 jours • 31 (50%) positifs à la ré admission Données NEM, 2006 - 2007

28. Comment identifier les porteurs ? Données NEM, 2006 - 2007

29. Anciens porteurs : durée de portage Warren et al, Clin Microbiol Infect 2008

30. Comment identifier les porteurs ?Le portage lié aux soins • Problématique des anciens porteurs réadmis • Des 413 patients EBLSE positifs • 54 (13,1 %) identifiés antérieurement • 40 (74 %) ré admis dans l’année qui suit le 1er isolement • 15 (37,5 %) porteurs persistants • 14 (26 %) ré admis plus d’un an après le 1er isolement • 2 (14,3 %) porteurs persistants Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846

31. Identifier les patients infectés ? • Facteurs de risques de bactériémies ? • Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE • 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M • 19% sont communautaires vraies • Comparativement aux patients ayant une bactériémies à E coli non BLSE • Antibiothérapie OR 6,6 ; IC 95 % (2,9 – 15) • Céphalosporine III ième G OR 3,3 ; IC 95 % (1,2 – 9.1) • Fluoroquinolones OR 6,4 ; IC 95 % (2,2 – 18,3) Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

32. Identifier les patients infectés ? • Facteurs de risques de bactériémies • Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE • 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M • 19% sont communautaires vraies • Comparativement aux patients ayant la même durée de séjour Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

33. Identifier les patients infectés ? Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

34. Identifier les patients infectés ? • Facteurs de risques d’infections urinaires communautaires à EBLSE • Etude prospective incluant 128 EBLSE et 183 E non BLSE, isolées d’un examen cytobactériologique des urines Colodner et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23:163

35. Identifier les patients infectés ? • Facteurs de risques d’infections urinaires à E coli BLSE • Etude cas (19) – contrôles (55) • Appariés sur l’âge, le sexe, la date d’hospitalisation, séjour en Long séjour • Analyse univariée • Hospitalisation • Infection bactérienne préalable • Anomalies de l’arbre urinaire • Antibiothérapie par cefuroxime • Analyse multivariée • Antibiothérapie par cefuroxime, OR =21,42 ; (IC 95 % 5,38 – 85,2) Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

36. Identifier les patients infectés ? - 65 souches de E Coli BLSE, CTX-M - 47 souches de E coli BLSE, non CTX-M Lavigne et al, J Clin Microbiol 2007; 630

37. Comment identifier les « communautaires » vrai? Facteurs de risques d’infections à E coli BLSE 293 patients avec une infection à E coli BLSE 45 (15%) nosocomiales, 248 communautaires 177 (72%) communautaires vrais 55 (28%) liés aux soins Laupland et al, K-131, ICAAC 2007

38. x2 +10% x1,5 EBLSE en ville : caractéristiques des patientsEtude ONERBA D’après J Robert, Pitié salpétrière

39. Analyse des facteurs de risque • Témoins (n=947) : 18% ont un antécédent d’hospitalisation : • contre 62% chez les BLSE+ ( p<0,01) • aussi bien chez E. coli BLSE+ que les autres EBLSE D’après J Robert, Pitié salpétrière

40. Plan • Rappels et définitions • Epidémiologie • Europe – Monde • France • Facteurs de risques de portage • Facteurs de risques d’infection • Modalité de maitrise du risque • Thérapeutique possible • Conclusion

41. Quelles sont les conséquences ? • A titre individuel • Inadéquation de l’antibiothérapie Zahar et al, Clin Microbiol Infect. 2007 ;13:219 • Délai d’adéquation associé à la surmortalité Melzer et al, J Infect 2007, 55:254 • Délai d’adéquation augmenté, OR : 5.56, IC 95% 2.94 - 10.51 • Mortalité augmentée, OR 1.85, IC95% 1.39-2.47 Schwaber et al, J Antimicrob Chemother 2007;60:913

42. Quelles sont les conséquences ? • A titre collectif : Dissémination de la ville vers l’hôpital (?) -13,7 % des hémocultures à Entérobactéries isolées dans les 48 premières heures Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925 -51 % des bactériémies E coli EBLSE étaient communautaires dont 19% communautaires vraies Rodriguez-Bano, Clin Infect Dis 2006; 43:1407 • Les EBLSE isolées dans les 48 premières heures à NEM représentent 44 % des EBLSE totales Données NEM 2006-2007

43. Pourquoi faut il dépister ?Identifier le réservoir • Le % des prélèvements cliniques est faible • Seuls 29 (25%) des 117 porteurs à l’admission auront secondairement un prélèvement clinique positif Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144 • Seuls 35 (8.5%) des 413 porteurs identifiés auront secondairement une bactériémie Reddy et al,Clin infect Dis 2007; 45:846 • En l’absence de dépistage le réservoir risque d’être méconnu • Le dépistage a permis d’identifier 89 (59%) des 150 patients porteurs d’EBLSE isolées dans les 48 premières heures de leur hospitalisation Données NEM 2006-2007

44. Pourquoi SARM et EBLSE ? Acquisition Réservoir Transmission Sélection Diffusion Hum. Env. Manup. Indirecte sous AB clonale SARM - +++ +++ + +++ + EBLSE ± +++ +++ - +++ - A. baumannii± ++ ++ ++ +++ ++ Eb HPCase +++ + +++ - ++ - P. aeruginosa +++ + ++ ++ + + ERV + +++ +++ + +++ + PREVENTION DE LA DIFFUSION DES BMR

45. Etude de cohorte prospective • 1806 admissions dont 74 porteurs à l’admission • Délai moyen de séjour en réanimation : 6.8 jours • 27 acquisitions d’K pneumoniae BLSE • 23 acquisitions d’ E coli BLSE  97 souches étudiées en PFGE Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

46. Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

47. 23 acquisitions d’ E coli BLSE • 14 type différents de PFGE • 3 patients épidémiologiquement liés et avec même profil PFGE

48. Existe-t-il un risque environnemental ? • Etude prospective suite à une épidémie de BLSE: 7 espèces différentes • 46 (26%) des 176 prélèvements environnementaux sont positifs à EBLSE • L’étude génotypique met en évidence • 13 profils environnementaux différents • 23 profils patients différents • Seules 4 souches sont identiques • Etude prospective sur 2 mois • 150 prélèvements de surface, 101 isolats d’entérobactéries • 14 (9%) entérobactéries BLSE (toutes CTXM-15) Kac et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004 Touati et al, J Hosp Infect 2007

49. Maîtriser la prescription antibiotique • Etude des facteurs de risques d’acquisition d’EBLSE • 119 cas et 132 témoins • Facteurs de risques : • Jour de ventilation mécanique 1,1 (1,06 – 1,15), p < 0,001 • SDRA 3,1 (1 – 9,7), p=0,05 • Aminosides 2,7 (1,2 – 6,1), p=0,02 • CSP 3ième génération 7,2 (2,6 – 20), p=0,01 • TMP-SMX 8,8 (3,1- 26), p=0,001 Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005

50. Maîtriser la prescription antibiotique Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005