Control de las enfermedades metabólicas en vacas lecheras

1. Control de las enfermedades metabólicas en vacas lecheras Roberto Farina DVM – Fatro Group

2. Alta incidencia de enfermedades metabólicas El control de las enfermedades metabólicas es de crucial importancia en los rodeos lecheros modernos • Alimentación y Manejo intensivo • Susceptibilidad en las vacas de alta producción

3. Metabolismo Son todos los cambios bioquímicos y físicos que se producen en el organismo que posibilitan su crecimiento y funcionalidad

4. Regulación del metabolismo • La coordinación del metabolismo de los tejidos del organismo involucra 2 tipos de regulación • Homeostasis • Homeorhesis

5. Homeostasis – Resistencia al Cambio • Mantenimiento del equilibrio fisiológico • Este control trabaja para mantener constantes las condiciones dentro del ambiente interno • Es la propiedad de regresar un sistema al estado en que se encontraba antes de ser alterado

6. Homeorhesis – Mantenimiento del Flujo • Un ejemplo de esto es el “período de transición” en la vaca lechera, donde unaserie de coordinados cambios ocurren para llevar adelante una lactancia exitosa • Cambios coordinados en el metabolismo para adaptarse a un nuevo estado fisiológico

7. El período de transición • 3 semanas antes y 3 semanas después del parto (Grummer 1995) Preñada Seca Vacía Lactando Cambioextremo La mayoría de las enfermedades infecciosas o metabólicas en la vaca lechera ocurren durante o inmediatamente después de este período

8. Balance Energético Negativo 4 dias postparto Adapted from Bell by Drackley 1999 • Después del parto los requerimientos extra de energía para la lactación no son abastecidos por el alimento

9. 35 30 25 20 lb of dry matter/day 15 10 5 0 0 2 4 6 -8 -6 -4 -2 -20 -18 -16 -14 -12 -10 day relative to calving Consumo de Materia Seca alrededor del parto Parturition Bertice 1992

10. Demanda de glucosa vs aporte de glucosa durante el periparto Overton 1998& Douglas 1998 Después del parto la provisión de glucosa es menor que la demanda en alrededor de 500 gr/día

11. Gluconeogenesis Glycogenesis Glycogenolysis Synthesis of Lipoprotein Synthesis of Cholesterol Synthesis of Phospholipids Deamination of Aminoacids Transamination reactions Synthesis of Urea Synthesis of Amino Acids Synthesis of Albumin Synthesis of Clotting Factors Synthesis of Fibrinolytic Factors Oxidation of Fatty Acids Ketogenesis Bile production Metabolism of Hormones Metabolism of Vitamins Detoxification of Xenobiotics Detoxification of Drugs Detoxification of end-metabolism products Centralidad de el Hígado Su rápida adaptación para soportar la lactancia es central para una transición sin contratiempos El hígado es el cruce de rutas del metabolismo

12. Adaptación hepática para la lactancia

13. Estrés oxidativo Hígado graso Intoxicación amoniacal Los grandes desafíos de el hígado durante el período de transición Altos requerimientos de energía Dramático incremento de la actividad metabólica Extensa movilización de ácidos grasos

14. Medidas efectivas para controlar enfermedades metabólicas en vacas lecheras • L-Carnitina y sus múltiples ventajas para tratar desórdenes metabólicos • Proliferadotes peroxisomales • Vías para detoxificar amoníaco • Control del estrés oxidativo

15. Hígado Graso Quemando grasa hepática

16. Síndrome de movilización de grasas Vacuoles in hepatocytes of a liver showing steatosis • TG´s se acumulan el el hígado en la mayoría e las vacas en las primeras semanas post-parto. • El Hígado graso es común en la mayoría de las vacas (más del 50% de vacas lecheras de alta producción.) • Las vacas movilizan ácidos grasos desde el tejido adiposo para cubrir el déficit de energía

17. Metabolismo lipídico durante el período de transición Peroxisomas • Insulin Tejido adiposo TG Hígado Graso + Stress Hormones NEFA NEFA Hígado TG CPT Mitocondria BETA-OXIDACIÓN VLDL CO2 Cuerpos cetónicos

18. Concentración sérica de NEFA alrededor del parto NEFA mM/L Weeks relative to calving

19. Concentración sérica de NEFA alrededor del parto Underwood 1998 NEFA concentration mEq/L Days from parturition

20. Cambios en la concentración de TG`s en hígado y su relación con el parto Liver TG - % DM basis Day relative to calving Vazquez-Anon 1994

21. Acumulación lipídica en hígado • Deterioro de la función hepática • Síntesis y biotransformación de metabolitos • Detoxificación y excreción de deshechos tóxicos y xenobióticos • Detrimento en la salud, bienestar, productividad y reproducción en la vacas lecheras

22. Acumulación lipídica en hígado • Disminución del consumo • Baja performance reproductiva • Disminución en la producción de leche • Disminución de la inmunidad

23. Está asociado con un incremento de las enfermedades metabólicas e infecciosas: Cetosis Desplazamiento el abomaso Fiebre de leche Síndrome de vaca caída Infertilidad Mastitis Metritis Hígado Graso

24. Efectos de los NEFA en la secreción de IgM por los PBMC N. Lacetera 2004

25. Efectos de los NEFA en la secreción de Interferón-γ por los PBMC N. Lacetera 2004

26. Altos NEFA e Hígado graso están relacionados con un deterioro del sistema inmune Incidencia de Mastitis (30 días) Hepatic fat increment (2 wk after vs. 2 wk before calving) Curtis 1989

27. Control of hepatic lipidosis Estimulando la β-oxidación peroxisomal Peroxisomas Tejido adiposo Reduciendo la movilización de NEFA TG Hígado Graso NEFA NEFA Liver TG Estimulando la síntesis de VLDL Mitocondria CPT β-oxidación VLDL Estimulando la β-oxidación mitocondrial CO2 Ketone Bodies

28. Activación de la β-oxidación mitocondrial • Baja tasa de síntesis y secreción de VLDL en el hígado de rumiantes • Oxidación es el medio mas importante para disminuir el exceso de ácidos grasos del hígado L-Carnitina

29. La membrana interna de la mitocondria es impermeable a los ácidos grasos Carnitine La Carnitina transporta los FA al interior de la mitocondria donde son quemados para producir energía (β-oxidación)

30. The Carnitine Shuffle

31. Activación de la β-oxidación peroxisomal • Camino alternativo para oxidar FA cuando ocurre la extensa movilización de NEFA • Es inducida por la grasa de la dieta, inanición, diabetes y algunos compuestos PROLIFERADORES PEROXISOMALES

32. CH3 O O C C OH CH3 HEPAGEN Active substance: Phenoxy-2-methyl-2 propionic acid

33. HEPAGEN • Hepagen actúa ligando PPARα(Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha) • Un receptor nuclear perteneciente a la familia PPAR • Receptores que juegan un rol central en la coordinación del balance energético

34. Peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) • 3 isotipos principales: • PPARα, PPARδ (or β), PPARγ • Factores de Transcripción • Una vez activados, los PPAR`s se ligan al ADN y regulan la transcripción de los genes • Los ligantes para los PPAR`s son los ácidos grasos libres y los eicosanoides Genes Enzimas Metabolismo 

35. HEPAGEN: Mecanismo de Acción Activados por Hepagen, el PPARα interactúa con RXR y despues, ligandose a elementos Específicos de Respuesta (PPREs) regula la expresión de un conjunto de genes involucrados en el catabolismo de los ácidos grasos RXR: Retinoid X Receptor

36. PPARα • Un regulador central del metabolismo lipídico hepático • Control del transporte y consumo de los ácidos grasos • Activación de ácidos grasos de larga cadena en Acyl-CoA (Acyl-CoA sintetasa) • Enzimas involucradas en la β-oxidación • Metabolismo de las Lipoproteínas

37. HEPAGEN La única droga específica para el hígado graso disponible en veterinaria • Estimula la β-oxidación peroxisomal y mitocondrial • Promueve el catabolismo de los ácidos grasos • Reduce la síntesis hepática de triglicéridos • Eleva el colesterol HDL (importante en la esteroidogénesis y fertilidad)

38. HEPAGEN Estimulante de la capacidad regenerativa del hígado

39. Intoxicación Amoniacal Incrementando la capacidad detoxificante del hígado

40. Intoxicación Amoniacal • Hígado graso • Acidosis • Cetosis • Intoxicaciónes • Enfermedades infecciosas • Raciones bajas en energía digestible • Alto nitrógeno no proteico(urea) • Exceso de proteína degradable en dieta Disminución de la capacidad de detoxificación hepática Gluconeogénesis a partir de aminoácidos

41. La acumulación de triglicéridos en el hígado reducen la capacidad ureogénica en mas de un 40% Strang 1998

42. Intoxicación amoniacal en el periparto • El amoníaco en sangre se duplica cuando se incrementa la concentración de TG en el hígado durante el periparto (Zhu 2000) • Las vacas en lactación temprana a menudo consumen mas proteína total y degradable que en el preparto

43. Toxicidad el amoníaco • Afecta el metabolismo intermedio • Disminuye la habilidad de los hepatocitos para sintetizar glucosa • Incrementa la incidencia de desórdenes metabólicos • Reduce la producción de leche • Afecta óvulos y embriones y reduce la performance reproductiva

44. Amoníaco inhibe fuertemente la capacidad del hígado de sintetizar glucosa (Overton 1999)

45. METABOLASEAcción detoxificante sobre el amoníaco • L-Ornithine • L-Citrulline • L-Arginine • Aspartic acid • Glutamic acid • L-Carnitine

46. Detoxificación hepática del amoníaco AMMONIA Aspartic acid Citrulline UREA CYCLE Ornithine Arginine UREA La ureogénesis tiene lugar en el hígado y es esencial para la detoxificación del amoníaco

47. Detoxificación extrahepática del amoníaco GLUTAMIC ACID + AMMONIA ASPARTIC ACID + AMMONIA ASPARAGINE GLUTAMINE AMMONIA Excreción renal

48. Amoníaco Ornithine Citrulline Aspartic acid UREA CYCLE Glutamic acid Asparagine Glutamine Arginine UREA Amoníaco Orina

49. La administración EV de Carnitina previene la hiperamoninemia en rumiantes Changes in plasma ammonia N in sheep following i.v. L-carnitine administration and oral urea load test AMMONIA µmol/L Control Carnitine Time, minutes Chapa 1998

50. Estrés Oxidativo El último desafío