Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand

1. Enfermedad Celíaca: Utilidad de la tipificación del HLA-DQ Bioq. Romina Guevara Residente de Inmunología Unidad de Inmunología Htal.G.A.Carlos G.Durand

2. Enfermedad Celíaca Definición Enfermedad Autoinmune Es una enteropatía inflamatoria crónica que afecta a niños y adultos genéticamente predispuestos, desencadenada por la ingesta de alimentos que contienen gluten, presente en el trigo, cebada, centeno y avena.

3. Epidemiología • Distribución bimodal: en los primeros años de vida y en la 4ta o 5ta década • Relación mujer: hombre  2:1 • Subdiagnóstico  7 enfermos celíacos no diagnosticados por cada 1 enfermo celíaco

4. Prevalencia *Mearin LM. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005;19(3).

5. Trigo gliadina, glutenina Cebada hordeina Centeno secalina Avena avenina Genes HLA DQ2/DQ8 Genes no HLA CTLA-4 Drogas IFN α Infecciones intestinales bacteria, virus Prácticas alimentarias en la infancia Etiología Gatillo Huésped Cofactores * Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.

6. Factores AmbientalesGluten • Representa el 80% de las proteinas del trigo • Es una mezcla heterogénea de prolaminas y gluteninas • Alto contenido de • Contiene fragmentos Germinación de semillas Glutamina (30%) Resistencia a la degradación enzimática Prolina (15%) Tóxicos Inmunogénicos

7. Patogénesis *Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93

8. Patogénesis *Di Sabatino A.Coeliac disease.Lancet 2009;373:1480–93.

9. Espectro de la EC • Forma Clásica (típica): Atrofia Vellositaria + Síntomas GI típicos • Forma Atípica (subclínica): Anormalidades en mucosa intestinal + Síntomas y signos extraintestinales + Manifestaciones GI leves oausentes • FormaSilente (asintomática): Anormalidades en mucosa intestinal leves + Serología positiva

10. EC ClásicaSignos y Síntomas • Distensión abdominal • Dolor abdominal • Anorexia • Diarrea • Flatulencia • Esteatorrea • Vómitos • Pérdida de peso • Retraso en el crecimiento • Astenia *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

11. Anemia (deficiencia de hierro, fólico) Alopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática Constipación Dolor abdominal recurrente Hipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura Fatiga crónica Cambios en el comportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos recurrentes Osteoporosis/ Osteopenia Hipoplasia del esmalte dental Dermatitis herpetiforme EC AtípicaSignos y Síntomas *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

12. Anemia (deficiencia de hierro, fólico) Alopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática Constipación Dolor abdominal recurrente Hipertransaminasemia Obesidad Artritis Baja estatura Fatiga crónica Cambios en el comportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía periférica Infertilidad, abortos recurrentes Osteoporosis/ Osteopenia Hipoplasia del esmalte dental Dermatitis herpetiforme EC AtípicaSignos y Síntomas *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

13. Diagnóstico • Anamnesis y examen clínico • Estudio serológico de autoAcs: • Ac anti-gliadina (AGA) • Ac anti-péptido deamidado de gliadina (a-DGP) • Ac anti-transglutaminasa tisular (a-TTG) • Ac anti-endomisio (EmA) • Histología: • Biopsia de duodeno >> “gold standard” para el dx de EC • Endoscopía digestiva alta con toma de muestras biópsicas en la 2ª porción del duodeno distal • Signos endoscópicos: NO son patognomónicos • Clasificación histológica de Marsh: 4 estadíos • Respuesta positiva a la DLG

14. Otras causas de atrofia vellositaria • Enteropatía autoinmune • Esprue tropical • Giardiasis • Enteropatía VIH • Sobrecrecimiento bacteriano • Enfermedad de Crohn • Inmunodeficiencia Común Variable • Intolerancia a la leche de vaca

15. Atrofia Vellositaria *Leon F. Flow cytometry of intestinal intraepithelial lymphocytes in celiac disease. Journal of Immunological Methods, 2011;363:177–186.

16. Marcadores serológicos * Volta U, Villanacci V. Celiac Disease: diagnostic criteria in progress. Cellular and Molecular Immunology, 2011; 8,96-102.

17. Asociaciones • Diabetes Tipo I • Tiroiditis Autoinmune • Enfermedad de Addison • Hepatitis Autoinmune • Enfermedad de Behçet • Dermatomiositis • Miastenia Gravis • Cirrosis Biliar Primaria • Colangitis Esclerosante Primaria • Psoriasis • Síndrome de Sjögren • Vitiligo • Miocarditis Autoinmune • Deficiencia de IgA *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.

18. Asociaciones Diabetes Tipo I Tiroiditis Autoinmune Enfermedad de Addison Hepatitis Autoinmune Enfermedad de Behçet Dermatomiositis Miastenia Gravis Cirrosis Biliar Primaria Colangitis Esclerosante Primaria Psoriasis Síndrome de Sjögren Vitiligo Miocarditis Autoinmune Deficiencia de IgA *The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology 2010;7.

19. Riesgo neoplásico Linfoma de intestino delgado Adenocarcinoma de intestino delgado Carcinoma de esófago Yeyunitis ulcerosa Linfoma T asociado a enteropatía

20. Leche Verduras Carnes Pescados Tratamiento Dieta Libre de Gluten Frutas

21. Etiología Trigo gliadina, glutenina Cebada hordeina Centeno secalina Avena avenina Genes HLA DQ2/DQ8 Genes no HLA CTLA-4 Drogas IFN α Infecciones intestinales bacteria, virus Prácticas alimentarias en la infancia Gatillo Huésped Cofactores * Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.

22. Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH o HLA) Características: • Poligenismo (nº de genes) • Polimorfismo (diferente secuencia interindividual) • Codominancia (expresión simultánea de gen materno y paterno) • Transasociación (combinación de cadenas codificadas por genes de uno y otro progenitor)

23. HLA Clase II Se expresa en: Linfocitos B CPA Linfocitos T activados Vía exógena o endocítica

24. Alelos del HLA-DQ HLA- DQA1 HLA- DQB1 * http://hla.alleles.org/alleles/class2.html

25. Predisposición genéticaHLA β1*0201 α1*0501 Asociado (95% ptes) HLA-DQ2.5 β1*0202 α1*0201 HLA-DQ2 No asociado HLA-DQ HLA-DQ2.2 β1*0302 α1*0301 HLA-DQ8 Asociado (5% ptes)

26. Predisposición genéticaHLA 30–40% de individuos sanos portan los alelos DQ2.5 y DQ8 Sólo 3% va a desarrollar EC HLA DQ2.5 y DQ8 necesarios pero no suficientes para desarrollar la EC

27. β1*0201 α1*0501 trans cis Predisposición genéticaHLA DQ 7 0301 0501 HLA DQ 2.5 1 DQ 2.2 0201 0202 DQ 2.5 DQ 2.5 0201 0501 2 DQ 2.2 DQ 2.5 0202 0201 0201 0501 DQ 2.5 DQ 2.5 Otro DQ

28. Transglutaminasa * Farrell RJ, Kelly CP. Celiac Sprue. N Engl J Med, 2002;346(3):180-188.

29. β1*0202 β1*0302 α1*0301 β1*0201 α1*0501 α1*0201 Predisposición genéticaHLA HLA-DQ2.5 HLA-DQ2.2 HLA-DQ8 Amplio repertorio de péptidos de gluten. Alta afinidad. Escasos péptidos de gluten. Carecen de prolina en la posición 3. Péptido de gluten deamidado dos veces y pobre en prolina.

30. Predisposición genéticaHLA El tipo y la cantidad de HLA DQ determina la eficiencia de la presentación de péptidos de gluten a los LT CD4+ y la posibilidad de desencadenar una respuesta inmune. Susceptibilidad a la enfermedad

31. Predisposición genéticaHLA Genotipo DQ Susceptibilidad Alta DQ 2.5 cis homocigota DQ 2.5 / DQ 2.2 Alta DQ 2.5 heterocigota cis Moderada DQ 2.5 heterocigota trans Moderada DQ 2.2 / Otro Nula DQ 8 Moderada *Adaptado de Dubois PC. Translational Mini-Review Series on the Immunogenetics of Gut Disease: Immunogenetics of coeliac disease.

32. Umbral de EC * Tjong JML.Celiac Disease: How complicated can it get? Immunogenetics, 2010;62:641-651.

33. Utilidad de la tipificación del HLA-DQ • En familiares de primer grado • En pacientes que comenzaron DLG sin indicación • En pacientes con diagnóstico no concluyente Exclusión de Enfermedad Celíaca VPN ~ 100 % No incluido dentro de los criterios diagnósticos!!!!

34. Tipificación del HLA DQ PCR - SSO

35. Caso Clínico

36. Caso Clínico 43 40 • Síntomas GI • Distensión abdominal • Heces desligada en forma periódica • Úlceras orales • Hígado graso • Intolerancia a salsas y helados Síntomas extraintestinales • Caída de pelo • Pérdida de peso durante la niñez Síntomas extraintestinales • Antecedente de aborto • Anemia no tipificada • Caída de pelo • Debilidad en uñas 17 15 8 Sin síntomas • Síntomas GI • Úlceras orales • Dolor periódico abdominal no vinculado a alimentos Síntomas extraintestinales • Caída de pelo • Síntomas GI • Diarrea • Pérdida de peso, pero sin pérdida de talla • Desnutrición moderada • Mejoría de los síntomas con DLG Síntomas extraintestinales • Caída de pelo • Problemas con esmalte dental

37. Caso Clínico 43 40 Síntomas GI típicos Síntomas atípicos DLG + AC: Negativos IgA: 258 (N) AC: Negativos IgA: 291 (N) Evaluación serológica c/ 5 años Biopsia HLA-DQ 2.5 HLA-DQ 5 HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 5 - Evaluación serológica c/ 2 años 17 15 8 Síntomas atípicos e inesp. Sin síntomas Síntomas GI típicos AC: Negativos IgA: 291 (N) AC: Negativos IgA: 209 (N) AC: Positivos IgA: 250 (N) Biopsia Marsh 4A HLA-DQ 2.5 HLA-DQ 5 HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 2.5 HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 5 DLG Evaluación serológica c/ 5 años Evaluación serológica c/ 2 años

38. Caso Hipotético 43 40 HLA-DQ 2.5 HLA-DQ 5 HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 5 8 X HLA-DQ 2.2 HLA-DQ 2.5 HLA-DQ 5 HLA-DQ 5 Exclusión de EC

39. Enfermedad CelíacaConclusiones • Es una enfermedad altamente prevalente, con una presentación clínica muy heterogénea, que continúa subdiagnosticada. • Los genes HLA de susceptibilidad (HLA DQ2.5 y HLA DQ8) son necesarios pero no suficientes para que se desarrolle la enfermedad. • La tipificación de los alelos HLA DQ permite excluir la enfermedad, pero no están incluidos dentro de los criterios diagnósticos.

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42. Unidad de Inmunología e Histocompatibilidad Htal. G. A. Carlos G. Durand

43. Muchas gracias!!