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SNPs y caracteres complejos: ¿qué pasa con la heredabilidad faltante?

SNPs y caracteres complejos: ¿qué pasa con la heredabilidad faltante?. Nerea Carvajal García Módulo : Genómica y Proteómica Master de Genética Junio 2009. GENOME WIDE ASSOCIATION (GWA). Resultados. 304.226 SNPs 27 regiones asociadas a la altura. Efecto por alelo : 0,3 – 0,6 cm

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SNPs y caracteres complejos: ¿qué pasa con la heredabilidad faltante?

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Presentation Transcript

  1. SNPs y caracteres complejos: ¿qué pasa con la heredabilidad faltante? Nerea Carvajal García Módulo : Genómica y Proteómica Master de Genética Junio 2009

  2. GENOME WIDE ASSOCIATION (GWA)

  3. Resultados • 304.226 SNPs • 27 regiones asociadas a la altura. • Efecto por alelo : • 0,3 – 0,6 cm • 3,7 % de la variación • locus ZBTB38 (0.27%) • locus HMGA2 (0.22%) • No diferencias entre sexos • Otros genes involucrados: desarrollo del esqueleto y mitosis

  4. 2.000 individuos de cada una de las siete enfermedades más comunes: - Desorden bipolar (BD) - Enfermedad arterial coronaria (CAD) - Enfermedad de Crohn (CD) - Hipertensión (HT) - Artritis reumatoide (RA) - Diabetes tipo I (T1D) - Diabetes tipo II (T2D) • 3.000 individuos como grupo control compartido 24 SEÑALES DE ASOCIACIÓN INDEPENDIENTE

  5. DATOS • Grupo problema 16.179 Individuos británicos con ancestros caucásicos • Grupo control 1.500 Individuos del British Birth Cohort 1.500 Individuos donantes de sangre • 469.557 SNPs (Gene Chip 500K Mapping Array Set) • Patrones desequilibrio de ligamiento similares a HapMap

  6. RESULTADOS

  7. REGIONES DEL GENOMA QUE MUESTRAN UNA FUERTE ASOCIACIÓN CON LA ENFERMEDAD

  8. BD CAD CD HT RA T1D T2D Estatura En apenas dos años se han identificado muchas más variantes JUNIO 2007 DICIEMBRE 2008 1 1 9 0 3 7 3 27 30 20 +40

  9. PRECEDENTES • Más de 300 estudios replicados (70 enfermedades) • Las frecuencias de los SNPs influyen en los estudios WGA • Se desconocen los detalles de los mecanismos funcionales responsables de la asociación. • Un factor clave es la buena calidad del grupo control • El éxito de los WGA radica en la fiabilidad y reproducibilidad de sus estudios. • El SNPs encontrado como causante de la asociación suele ser un proxy.

  10. 80-90% estatura heredable • 30.000 ind. ---- 40SNPs • Los 40 explican el 5% de variación....(6cm) • Otros casos: • Autismo --- 90%heredable • Esquizofrenia --- 80% • GWA --- +400 variantes genéticas • Efectos individuales y acumulativos decepcionantemente pequeños

  11. 6 LUGARES DONDE PODRÍA ESTAR ESCONDIDO EL BOTÍN • 1. LIMITACIONES DE LOS GWA • 2. ‘OUT OF SIGHT’ • 3. ARQUITECTURA DEL GENOMA • 4. REDES ENTRE GENES • 5. AMBIENTE • 6. PERDIDOS EN EL DIAGNÓSTICO ¿Dónde se encuentra la heredabilidad que supuestamente falta?

  12. 1.Limitaciones de los GWA • Un SNP representa a un bloque más grande de material genético. • Pueden haber mutaciones que no se estén estudiando al comparar dos individuos. • La media a través de mucha población puede hacer que se diluya el efecto SOLUCIÓN: • Escrutinio más exhaustivo de los genes que ya tenemos • Secuenciar los genes candidatos y sus proximidades (nuevas asociaciones)

  13. 2. ‘Out of sight’ • HIPOTESIS GWA • enfermedades comunes están causadas por variantes comunes de baja penetrancia que se acumulan. Sin embargo • Entre las variantes comunes y las muy poco frecuentes existe un abanico de variantes con penetrancia moderada pero lo suficientemente raras como para perderlas de vista. • Podrían haber variantes muy frecuentes con muy poca penetrancia

  14. 3. Arquitectura del genoma COPY NUMBER VARIATIONS (CNVs) Podrian explicar la variación en desordenes como autismo y esquizofrenia Pasan inadvertidas porque no alteran la secuencia de los SNPs Las actuales tecnologias podrían no detectar las CNV menores de 50pb Explicarían esas mutaciones ‘out of sight’ raras

  15. 4. Redes entre genes • Muchos de los genes trabajan en conjunto con otros genes por lo que pueden ejercer efectos sobre unos u otros (epistasia) • Estos genes modificadores podrían intervenir incluso en enfermedades causadas por un solo gen • Ej. Fibrosis quística : causada por mutaciones en CFTR aunque existen varios grados de severidad en los sintomas

  16. 5. Ambiente • Estudios de gemelos desarrollados en ambientes diferentes • La epigenética son cambios heredados pero que no afectan a la secuencia génica. • Ej. La expresión del color de pelaje es controlado por metilaciones en el DNA. El ambiente en el que se desarrolló un individuo condiciona el color de pelaje de sus descendientes. ¿Cómo sabemos a qué estaban expuestos nuestros abuelos cuando eran jóvenes y decidieron tener hijos?

  17. 6. Perdidos en el diagnóstico • Se piensa que las enfermedades son comunes pero quizá no lo sean tanto. • Si miles de variantes genéticas raras contribuyen a una sola enfermedad y hay tanta variación entre individuos, • ¿cuánto de común hay en la enfermedad? • ¿son de hecho enfermedades distintas? Variantes raras en enfermedades comunes resultan dificiles de encontrar

  18. ‘ What we are learning from these studies is that we need to think about the more complex of the complex models rather than the more simple of the complex models’ Kruglyak

  19. BIBLIOGRAFIA • Wellcome Trust Case Control Consortium. 2007. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 447:661-78. • Gudbjartsson, D. F. et al. 2008. Nature Genet. 40, 609–615. • Donnelly, P. 2008. Progress and challenges in genome-wide association studies in humans. Nature 456: 728-731. • Maher, B. 2008. The case of the missing heritability. Nature 456: 18-21.

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