Gestione pratica del paziente HCC in trattamento con sorafenib

1. Gestione pratica del paziente HCC in trattamento con sorafenib

2. Sorafenib: duplice meccanismo d‘azione RAS RAS P x HIF-1 HIF-2 Nucleus Nucleus Raf-1 Raf-1 X sorafenib Sorafenib inibisce sia le Raf chinasi sia le tirosin chinasi recettoriali coinvolte nella proliferazione tumorale, nella sopravvivenza cellulare e nell’angiogenesi Cellula tumorale Cellula endoteliale Paracrine stimulation VEGF-A PDGF-BB VEGF-C GF VEGFR-2 PDGFR- P VEGFR-3 Mitochondria GFR P x P x x x Mitochondria P P x Apoptosis MEK x P MEK P Apoptosis ERK ERK P P PDGF VEGF PDGF VEGF Angiogenesis: DifferentiationProliferationMigrationTubule formation Proliferation Survival Modified from Wilhelm S, et al. Mol Cancer Ther 2008; 7: 3129–40

3. Studio SHARP: eventi avversi Llovet JM et al. NEJM 2008; 24;359(4):378-90

4. Quali degli effetti collateralidella terapia con sorafenib sonodi rilievo nel paziente cirrotico?

5. Valutazione e gestione di diarrea/vomito Diarrea-Vomito Lieve Severa Rilevanza clinica solo se cronicamente non gestita Disidratazione Disionemia Ipoalbulinemia Encefalopatia Insuff. renale Ascite • Stop Lattulosio • Esame delle feci • Reintegro idro-elettrico • Diagnosi differenziale • Stop Lattulosio • Stop Sorafenib • Diagnosi differenziale • Reintegro idro-elettrico graduale S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

6. Valutazione diagnostica della diarrea • Corretta caratterizzazione/stadiazione della diarrea: numero di scariche, urgenza, corretta assunzione di farmaci sintomatici, incidenza su PS del paziente (il percepito del paziente potrebbe non corrispondere al grado reale del problema, per un elevato impatto sulla qualità di vita esercitato dal disturbo) • • Valutazione dei fattori di rischio che, in caso di diarrea, potrebbero portare a scompenso della cirrosi • • Esclusione delle cause di diarrea facilmente eliminabili, per es. verificare la concomitante assunzione di farmaci (per es. lattulosio) o di antibiotici S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

7. Gestione terapeutica della diarrea • • Suggerimenti al paziente sull’alimentazione:evitare restrizioni, ma seguire una dieta varia, completa ed equilibrata con il corretto apporto di proteine, carboidrati e fibre (per es. dieta zona) • • In caso di diarrea di grado 1-2 seguire il decorso clinico del paziente, somministrare terapia antidiarroica con uno dei farmaci riportati a seguire e considerare un’eventuale riduzione del dosaggio di sorafenib: • racecadotril • loperamide • octreotide • • In caso di diarrea di grado superiore o uguale a 3 sospendere il trattamento con sorafenib S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

8. Valutazione e gestione da astenia/anoressia Astenia - Anoressia Definizione Ipoalbuminemia Carenze nutrizionali ↑ Catabolismo muscolare Ipomobilità ↓ Tono muscolare ↑ Met. Azoto Insuff. renale Ascite Infezioni Encefalopatia Edemi declivi Supplemeni nutrizionali e vitaminici nel cirrotico S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

9. Algoritmo per il trattamento della fatigue cancro-correlata Terapia Casuale Terapia Sintomatica Anemia Epo/Darbopoietina Trasfusioni? Trattamento farmacologico Infezione Antibiotici Modafinil, metilfenidato Stimolanti Febbre Antipiretici Disidratazione Idratazione Steroidi Squilibrio elettrolitico Riequilibrio Trattamento non farmacologico Cachessia Farmaci Nutrienti? Scelta priorità delega dei compiti Conservazione energia Ipotiroidismo, ipogonadismo Sostituzione ormonale Esercizio fisico Depressione Antidepressivi Rilassamento attività piacevoli Ripristino energia Disturbi del sonno Ipnosi, igiene del sonno Diario Sedativi Riduzione dose rotazione farmaci S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

10. La Fatigue: nella pratica clinica • La severità di questa manifestazione andrebbe sempre valutata tramite scale/sistemi di classificazione (ad es. quelli del NCI e del NCCN) • Nei pazienti con fatigue cancro-correlata è importante stabilire la presenza di comorbilità che potrebbero peggiorare la sintomatologia • La diagnosi precoce di fatigue favorisce una maggiore efficacia del suo trattamento, in particolare nel paziente cirrotico con HCC (in cui è spesso sottovalutata) • Un approccio valido alla fatigue cancro-correlata comprende una sua corretta valutazione, la correzione delle eziologie e la terapia sintomatica (farmacologica e non) • Le linee guida NCCN per il trattamento della fatigue da cancro indicano gli interventi farmacologici più adatti tuttavia non sono sempre applicabili al paziente cirrotico con HCC • Nei pazienti cirrotici con HCC l’approccio nutrizionale rappresenta la terapia più corretta della fatigue cancro-correlata S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

11. Valutazione e gestione della sindrome mano-piede Sindrome mano-piede ↑ Catabolismo muscolare Ipomobilità ↓ Tono muscolare Infezioni Rischio uso FANS ↑ Met. Azoto Edemi declivi Cellulite Encefalopatia Disfunzione renale Idratazione cute Evitare traumi Mantenimento tono muscolare (fisioterapia/TENS) S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

12. Valutazione e gestione dell’ittero Ittero Epacellulare A componente mista Ostruttivo ↑Bilirubina mista Citolisi Non segni Eco ↑ Bilirubina diretta Citolisi Dilatazione vie biliari Progressione malattia Progressione (epatopatia, neoplasia) Danno Iatrogeno Danno Iatrogeno Danno Iatrogeno Rivalutazione clinica STOP farmaco? Mod. Dosaggio? S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

13. Sorafenib e rischio di sanguinamento delle varici Sanguinamento Varici Aumento rischio? Effetto anti-angiogenetico Effetto anti-fibrotico? Azione duplice ++ + – ↓ Fibrosi sinusoidale ↓ Danno epatico Integrità pareti vasali Controllo HCC Riduyione pressione portale Integrità pareti vasali Efficacia ↑ RISCHIO ↓ RISCHIO Delicato equilibrio S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

14. Sorafenib e ipertensione arteriosa… • E’ da ricordare che la cirrosi induce vasodilatazione arteriosa periferica con conseguente ipotensione arteriosa  ciò potrebbe essere la causa di una minore l’incidenza di ipertensione arteriosa negli studi in pazienti con carcinoma epatocellulare rispetto a quella rilevata in studi in altre patologie oncologiche • (12% per tutti i gradi nello studio TARGET vs 5% per tutti i gradi nello studio SHARP) Spinzi New Engl J Med 2008; 359 (23): 2497-8

15. Gestione clinica dell’epatopaticodurante terapia con sorafenib • Proseguire follow-up dell’epatopatia • Prevenzione scompenso • Gestione dello scompenso • Adeguamento terapia con sorafenib a evoluzione dell’epatopatia sottostante S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

16. Gestione clinica dell’epatopaticodurante terapia con sorafenib • In caso di scompenso o insorgenzadi complicanze … • Emorragia digestiva • Ascite, PBS • Encefalopatia epatica • Sindrome epatorenale COME COMPORTARSI(riduzione dosaggio, sospensione, per quanto)? S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

17. Suggested Interventions for Skin Toxicity Grado 3 Grado 1 Grado 2 Adeguato supporto al paziente Trattamento topico/sintomatico Interrompere il trattamento per almeno 7 giorni o fino a tossicità di grado 0-1 Considerare una dose ridotta di sorafenib di 400mg/die per 7-28 giorni Continuare il trattamento con Sorafenib Riprendere il trattamento ad un dosaggio inferiore Se i sintomi si risolvono incrementare la dose Se la tossicitä si mantiene ad un grado 0–1 per 7-28 giorni, incrementare la dose di un livello Se i sintomi persistono, interrompere il trattamento per 7 giorni o fino a tossicità di grado 0-1 Riprendere Sorafenib a dose ridotta di 400mg/die Riassunto delle caratteristiche di prodotto Nexavar S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

18. PER LA PRATICA CLINICA • Prima di iniziare la terapia con sorafenib è opportuno: stadiare correttamente la cirrosi e l’epatocarcinoma, adottare misure preventive per evitare lo scompenso epatico, effettuare controlli/trattamenti per gestire o ritardare l'evoluzione della cirrosi e prevenirne le complicanze • Durante la terapia con sorafenib è opportuno: effettuare regolari visite di controllo (inizialmente mensili), riconoscere e trattare gli effetti collaterali della terapia, monitorare l'epatopatia, riconoscere e trattare tempestivamente le complicanze e valutare l'efficacia del trattamento • Gli effetti collaterali della terapia potenzialmente in grado di scompensare la cirrosi includono vomito e diarrea severi, fatigue, reazione cutanea mano-piede, ittero, sanguinamento delle varici esofagee, piastrinopenia e neutro/linfopenia e interazioni farmacologiche S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011