Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler

1. Endometriosis Patogenezinde Güncel Gelişmeler • Hikmet HASSA • Eskişehir Osmangazi Ünv. Tıp. Fak. • Kadın Doğum ABD

2. Endometriosis • GENETİK bir hastalık mıdır ? • İMMÜNOLOJİK disfonksiyonla giden sistemik bir hastalık mıdır? • İNFLAMATUVAR bir hastalık mıdır? • Endometriosis bir hastalık değil bir EPİPHENOMENON dur. • Peritoneal Endometriosis • Ovarian Endometriosis • Rektovaginal septum Adenomyotik nodülleri 3 ayrı antitedir

3. Endometriosis sistemik bir hastalıktır biz ancak onun görünür kısımları ile ilgileniyoruz ?

4. Endometriosis-klasik patogenez • I. E-İmplantların orijinleri açısından Klasik Teoriler • Retrograt menstüasyon ( i mplantasyon ) Sampson’s Teorisi...1998 • Çölemik metaplazi ( Meyer ) teorisi • İndüksiyon teorisi • Embryonik rest teori • Lenfatik ve vasküler metastaz teorisi

5. Endometriosis güncel patogenez ve patofizyoloji • Endometriotik İmplantların bulundukları Yerlerdeki Yaşam ve Büyüme seyirleri ve buna Etkileyen Faktörler: • I.Basamak Adezyon -hücre adezyon molekülleri • II.Basamak İnvazyon (MMPs ve TIMP ) • III.Basamak Yaşam ve Proliferasyon

6. Endometriosis güncel patogenez I. BASAMAK • Endometrial hücrelerin mesotelial hücrelere ADEZYONU • Hücre Adezyon Molekülleri (HAM) aracılığıyla oluşur. ( İntegrinler, intrasellüler adezyon molekül-1, vasküler-cell adezyon molekül-1, hyalunirik asit ve reseptörü CD44)

7. Endometriosis güncel patogenez • II. BASAMAK • Endometrial hücrelerin mesotelium içineİNVAZYONU : • Matrix Metalloproteinas (MMPs) sistemi aracılığıyla oluşur (MMP-1, MMP-3, MMP7 ) • MMPs - inhibitörleri: Tissue İnhitors • of MMP’s (TIMPs) endometrial remodeling ve menses te önemli rol oynar • TIMP enjeksiyonu endom. implant gelişimini suprese eder. MMP aktivite  : endom imp. invazyon ve büyümesini  • E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N.Am. 30 (2003) 41-61

8. Endometriosis güncel patogenez II-İnvazyon MMP expresyonunun regülasyonunda rol oynayan faktörler: • Progesteron (MMP exp downregüle eder) • Paracrine faktörler : Cytokine ler ( P ) mediatörlüğünde etkirler) • Transforming Growth Faktör-beta (TGF-ß) İnsan endometriumunda TGF-ß, MMP-7 supresyonunun mediatörüdür. • İnterleukin-1 alfa(IL- ) MMP-3 için potent stimülatör.

9. III-İmplant Yaşam ve Proliferasyona Etkili Faktörler • İmmün faktörler • Endokrin faktörler • Genetik faktörler • Çevre Faktörleri • Apopitoz • E.Seli, M.Berkkanoğlu, A.Arıcı: Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 30 (2003) 41-61 • A.Nap.AY.Demir, J.Evers. Best Practice & research Clin.Obst. Gynec 15:2 (2004) 233-244

10. Endometriosis güncel patogenez III. BASAMAK Ektopik Endometriotik hücrelerin YAŞAM ve PROLİFERASYONU ve buna etkileyen faktörler • I. İMMÜMOLOJİK FAKTÖRLER • Makrofajlar: ( Mkr ) Peritoneal sıvıda  olması ile ektopik E-hücrelerini temizlemesi gelişimini yavaşlatması ya da inhibe etmesi beklenirken : E-implantı  nedendir ?: Neden: Mkr Growth-promoting cytokinler ve Growth Faktörler  Bu kombinasyon Mkr ve extrasellüler matrix komponent leri ilişkisini Scavenger reseptörlerini azaltarak bozar.

11. Endometriosis güncel patogenez • Sonuç-1: Endometriosis olgusunda scavenger fonksiyonunun azaldığına inanılır. • Sonuç-2:Mkr E-implantı growth stimulatory etkisi Mkr bağlantılı ürünlerin Endometriosiste ağrı ve infertilite patofizyolojisini de açıklayıcıdır.

12. Endometriosis güncel patogenez • Endometriotik epitelial ve stromal hücreler Haptoglobulin Glycosylated varyantı olan bir protein olan=ENDO-I saldığı gösterilmiştir. Endo-I Endometriotik lezyonBloke Peritoneal Fagositoz Makrofaj IL-6 Haptoglobulin makrofaj bağlantısı sonucu: • makrofaj fagositik aktivitesi , adezivitiliği  • makrofajdan IL-6 yapımı  End. Stromal yapılar gelişir. L.C..Giudice seminars in Reprod.Med.Vol 21. No: 2, 2003

13. İmmün Parametrelerdeki Değişimler • Natural Killer Cells (NK cell) Farklı çalışma sonuçlarına karşılık NK cell’e ait sitotoksiditede  (özellikle Evre III, IV endometriosis olguları periton sıvısı) Endometriosiste NK cell’ler daha artmış Killer inhibitory receptor ekspresyonu gösterir ve stimüle olunca sitotoksik aktiviteyi suprese eder. • Lenfositler Periton sıvısında ve endometriotik implantlarda T-L konsantrasyonu  helper ve supresor subtip oranları değişmemesine karşılık fonksiyonel cell-mediated immün cevap bozukluğu ve sitotoksik aktivite azlığı E-implant gelişimine nedendir denilmektedir.

14. İmmün Parametrelerdeki Değişimler • Otoimmünite: Endometriosis polyclonal B-cell aktivasyonu ve artmış otoantibody insidansı ile seyreder. E-bağlantılı bazı infertilite olgularında rastlanan bu durum otoimmünite açısından patogenez ve patofizyolojiyi tartışmalı kılmaktadır.

15. İmmün Parametrelerdeki Değişimler • Sitokinler ve Growth Faktörler Cy: Düşük mol ağırlıklı solubl-Pr olup sellüler aktivite regülasyonunu sağlayan geniş bir family dir. İmmün sistem içinde parakrin ve otokrin messenger olarak etkirler ve immün sistem ile vücudun diğer sistemleri arasında iletişim kurarlar. Etkileri Cytocine-res üzerindendir. Cy ve GF ler kemotaksis, mitoz, angiogenez ve diferansiasyonun regülasyonunda önemli göreve sahiptir.

16. İmmün reseptörlerdeki değişimler • E-implant survival ve büyümesi açısındançeşitli cytokin ve GF ler gösterilmiştir. (peritoneal sıvıda  ) • IL-1, IL-8, Monocyte-chemotactic protein,TNF-, Normal T-cell • CY/GF Etki Mekanizmaları: • Cytokin/GF peritoneal kaviteye mononükleer hücre kemotaksisini indükler  Daha çok CY/GF sekrete olur  Endometrial stromal hücrelerin fibronectine adezyonu  E-hücre protein yüzeyine yapışır. • Metalloprotease- aktivite upregüle olur  extracellüler matrix degrade sonucu  invazyon kolaylaşır. • Angiogenezde rol alırlar.

19. Endometriosis güncel patogenez • Endokrin Faktörler: E-Estrojen bağımlı bir hastalıktır. Endometriotik implantın kendisinde Aberrant- Estrojen sentez ve metabolizması söz konusudur. Endometriotik lezyonlardaki Estrojen Orijini Adrenal OverEkstraovarian dokular Aromatase Androstenodione E1 E2 X: (17-  Hidroksi PGE2 steroid dehidrogenaz VEGF tip 1 )End olgularında  (+) (+) IL-1 COX-2 tip 2 :İnaktive edici Arachiodonic acid

20. Aromatase • Endometrium ve ekstraovarian endometriotik odaklar yüksek düzeyde aromatase exprese eder. • GF/Cytokinler C-amp aracılığıyla Ar. Aktiviteyi • PgI-E2 endometriotik stromal hücrede potent Ar.aktivite ’dir. • Aromatase exp’da genetik defekt varlığı  end.olgularında olabilir  Ar endom. doku peritona varınca  inflamatuvar reaksiyon   lokal aromatase aktivite   lokal Estrojen  • Hastalık (-) ötopik endometriumlu olgularda Ar (-) dir.

21. Aromatase • Aromatase aberrant expresyonunda ortamda 17--HSD Tip 1 varlığı ve progesteron ile indükte olunan 17--HSD Tip-2 yokluğunda odaklardan Lokal Estrodiol artımı olur. • E- implantlarda Lokal -E artımı ile implant yaşam ve büyümesi sürer.

22. Genetik faktörler • Endom. Olguların endometriumlarından Aberrant olarak exprese olunan gen ve gen productları: • Aromatase • Endometrial bleeding factor • 17--HSD • Hox A10 • Hox A11 • LIF • MM Protinase-7 ve 11 • Progesterone reseptörleri LC. Guidice .Seminars in Reprod. Med.2003; 21, No:2: 119-134

23. Genetik faktörler • Endometriosis herediter özellikli olabilir diye düşünülse de kesin mekanizma açık değil • End. tek hastalık düşünülürse: 1. Derece akrabalarda %5-8 poligenic/multifaktöryel geçiş gösteriyor denilebilir. • Tek hastalık dışı genetik heterogenite söz konusudur Bir ya da daha çok formu mendelian olabilir ancak büyük gurup endometriosis nongenetik ya da polygenic dir

24. Çevre faktörleri • 2,3,7,8- tetrachlorodibenze-p-dioxin (TCDD)-polycholorinated diaromatic hydrocarbon • Kontamine yiyecek tüketimi, endüsteriyel kaçaklar ile alınır. • TCDD… over Progesteron sentezini  . P-induced TGF-  2 ekspresyonunu  endometrial MMPs  : Bu etkiler End. gelişimini  • TCDD antiestrojenik etkisi de vardır. Bu açıdan End. Geliştirmesi konusu ? Yeni çalışmalar gerekli

25. Apopitosis • Yeni bulgular regürgite endometrial hücrelerin Apoptosise rezistans gösterdiği yönündedir. • Bu konudaki hücre ölümü ve proliferasyon balansının bozulmasındaki homeostatik kontrol disregülasyonundan Bcl-2 family ve Fas- FasL sistemleri sorumlu gözükmektedir. • Apopitosis işlerlik değişimleri sonucu ektopik lokasyondaki endometrial hücrelerde büyüme beklenmelidir.

29. Endometriosis Tedavisinde Yeni Medikal ve Deneysel Yaklaşımlar

30. Endometriosis Tedavisinde Yeni Medikal ve Deneysel Yaklaşımlar I-Ru 486 (Mifepriston) ve Selektif Progesteron Reseptör Modülatörleri (SPRMS) II- GnRH – antagonist III- Aromataz İnhibitörleri IV- Tümör Nekroz Faktör-Alfa İnhibitörleri V- Angiogenesis İnhibitörleri VI- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri VII- Pentoxifylline ve diğer immünomodülatörler VIII-Estrogen reseptör Beta agonistleri

31. I.RU-486 (mifepristone) ve selektif progesteron reseptör modülatörleri ( SPRMs ): Pure Agonist progesterone ( Tip III) J.1042 J.867 J.956 RU-486 Pure antagonistOnapristone ( Tip I) İn-vivo Tip-I/ II ligandlar pure antagonist etki yapar Tip II ligandlar agonist, parsiyel agonist veya antagonist etki gösterirler. Günümüzde yalnız Tip II ligandlar endometriosisi tedavisinde kullanılırlar. Mesoprogestinler (Tip II)

32. I-a RU-486 (Mifepristone) • Primer etkisi antagonist  ovulasyonu inhibe eder. • endometrium bütünlüğünü bozar • Günlük doz 50 – 100 mgr/gün • Yan etkileri: Sıcak basması, halsizlik, bulantı, kusma, KC • geçici transaminaz değişimleri, KMD ve lipid etkisi yok • Endometrial spiral arterde periarterial dejenerayon yapar.  • endom. lezyon geriler • 6 ay tedavi (insan) visibl lezyon gerilemesi olmuş • Endom- Ağrı için kontrolsüz çalışmalar: muhtemel etkili • Fertilite açısından data yetersiz

33. I-b:Mesoprogestinler (selective P.Rec Modülatörleri) • Etki :Parsiyel antagonistler olup bazı dokularda progesteron-like davranırlar. (mixed agonist-antagonist etki ) • SPRMs spiral a. Sayısı ve ölçülerini azaltırlar. Periarteriol dejenerasyon yapmazlar. • SPRMs mixed etkileri nedenli endometrial büyümeyi inhibe ederken progesteron yan etkilerini (meme hassasiyeti, depresyon ve sıvı retansiyonu vb.) azaltabilirler • Meoprestin J867 (Asoprisnil) faz III klinik calışmalarda minimal yan etki içinde ağrı giderici etki göstermektedir.

34. II. GnRH- antagonistleri • GnRH-a benzemeksizin antagonistler başlangıç gntrp ve over hormon stimulasyonu yapmaksızın GnRH- rec bloke ederler. • Hayvan modeli çalışmaları oldukça ümit vericidir. • Preliminary klinik çalışmalar güvenli ve etkin bulunmuştur. Faz III çalışmaları devam etmektedir. • İlk bulgularda endem olgularda health-related quality of life iyileştiriciliği gözlenmektedir. • Agonist ile mukayesede relatif etkinlik ve yan etki konuları cevaplanmamıştır.

35. III-Aromatase İnhibitörleri • Endometriosis dokusu kendi estrogeni ni aromatase enzim expresyonu ile oluşturma özelliğindedir. • Bu enzim normal endometriumdan exprese olmaz. • Enzim PGE2 ile stimule olur ve estrojen yapımını güçlendirir. • Tedavide target aromataz enzimidir. • Rodent endometriosis modellerinde aromatase inhibitörleri çok başarılı sonuçlar vermiştir. • Kemik kaybı açısından dikkatli okunulması önerilmektedir.

36. III-Aromatase İnhibitörleri • Postmenopozal ciddi endometriosisli olguda anastrazole ile iyilik saptanması AI kullanımını gündeme gelirmiştir. (Bulun SE, Takayama K. Hum.Reprod Update 2000 G:413-418) • Kr. pelvik ağrı- Endometriosis tedavisinde 2,5mgr. oral Letrozole ve Add-back amaçlı düşük doz (2,5mgr.) Noretindrane acetate 6 ay kullanımı (pilot çalışma) (RKA ilavadi, SE Bulun. Fertil Steril. 2004(81).2:290-6) Ağrı tedavisinde başarılı bulunarak , endometriosis medikal tedavisinde aday olabileceği önerilmiştir.

37. IV- TNF-Alfa Inhibitörleri • TNF-Alfa cytokineolup endometriosisli olgularda yapımı artmıştır.Bu artım peritoneal makrofaj geçisinede kısmen etkilidir. (Makrofaj influx) • Makrofaj influx en azından kısmen de olsa endometriosisli olguların biyokimyasal ve semptomatik değişikliklerinden sorumludur. • Cytokine etkili  Makrofaj aktivasyonu  Peritoneal kaviteye GF sekresyonunu  ve ektopik odağın implantasyon, büyüme ve gelişmesine uygun çevre sağlar.

38. IV- TNF-Alfa Inhibitörleri • Target olarak bu cytokine blokajı planlanmıştır. • Recombinant human TNF-Binding-Protein-1 (TBP-1) Baboonlarda etkin bulunmuş. • TBP-1, GnRH-antagonist, plasebo kullanılan Endometriosisli Baboonlarda ilk iki tedavi etkin • Henüz klinik çalışma yürütülmüyor.

39. V- Angiogenesis İnhibitörleri • Periton kavitesine endometrium transplante olunca ; yaşam ve gelişimi için yeni kan akım desteğine ihtiyaç vardır. (Anjiogenesis ) • Anjiogenesis koordine fonksiyonu içinde: endotel hücrelerinde  proliferasyon , migrasyon, extensiyon oluşarak  Bu hücreler extrasellüler matrix yapışır  matrix remodeling oluşarak  lümen formasyonu olur. • Endometrium ve endometriosiste çeşitli angiogenik faktörler vardır : VEGF en çok çalışılanıdır.

40. V- Angiogenesis İnhibitörleriVEGF: • Bu molekül endometriosis lezyonlarında, endometriomalarda, tartışmalı olmakla beraber periton sıvısında bulunur. • Mouse modelinde çeşitli angiogenic inhibitör kullanımı ile (Endostatin, TNP-470, celecoxib ve rosaglitazon vb) endometriosis lezyonlarında sayı ve ölçü  • İnsanda tek çalışma (2002) Thalidomide ile (anti-angiogenetik) yapılmış ve endom. ilişkili ağrıda iyileşme oluşmuştur. (Fertil-Steril.2002;78;587)

41. V- Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri • MMPs endopeptidazlar familyasından olup exstrasellüler matrix proteinlerinin degradasyon ve turnoverında yer alır. • MMPs etkileri doku spesifik inhibitörleri olan TIMPs (Tissue inhibitors of metalloproteinases) ile regüle edilir. • Bu enzimlerin endometriumdaki regülasyonu steroid hormonlar aracılığı iledir. Estrogen: MMPs  Progesterone: MMP aktiviteyi suprese eder. • Endometriosiste  MMP aktivite  endometriumun invazyon kaabiliyeti  • MMP-İnhibitör: ONO-4817 Mouse modelde experimental adenomyozisi  • Pratik uygulama için test olunmak ihtiyacında

42. VII-Pentoxifylline ve diğer İmmünomodülatörler • Pen. Makrofaj ve granülositlerden proteolitik enzim ve toksik oxygen specieslerinin generasyonu ile fagositozu inhibe eder ve TNF-alfa yapımı ile TNF-alfa ve IL-1 in granülositlerdeki inflamatuar etkisini azaltır. • Pen. immün disfonksiyonu düzeltir. • Ovulasyonu inhibe edici etkisi yoktur. • 400-1200 mgr-gün kullanılır. İyi tolere olur • GİS sıkıntıları, başdönmesi yapabilir. • Pen endom. infertil olgularda araştırılmış 60 olguda 12-ay-gebelik hızı Rx:%31, plasebo:%18.5 CNS (Balasch I. Hum.Reprod 1997 12:2046-2050) • Experimental: Rat ip-Loxoribine ve kültür ortamında interferon alpha 2b. Primatlarda çalışma yapılmamış.

43. VIII-Estrogen Receptor Beta Agonist • ER- alfa: endom. prolif. etkin ER-Beta:? • ER- Beta nın endometriosisteki varlığı muhtemel ER-alfa inhibitörü olarak tedavide yer alabilir. • Çalışmalar yeterli değil.

44. Sevgili arkadaşımUnutulmayacaksın. H.H