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Dr. med. Guido Heymann

“Blutuebel”. Dr. med. Guido Heymann. Herleitung. Hämophilie = vermehrte Blutungsneigung. Thrombophilie = vermehrte Gerinnungsneigung. “Blutuebel”. Embolie / Atherosklerose = Gefäßverdickung in Arterien mit Neigung zu Gerinnsel-bildung und deren Verschleppung.

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Presentation Transcript

  1. “Blutuebel” Dr. med. Guido Heymann

  2. Herleitung • Hämophilie= vermehrte Blutungsneigung • Thrombophilie= vermehrte Gerinnungsneigung “Blutuebel” • Embolie / Atherosklerose= Gefäßverdickung in Arterien mit Neigung zu Gerinnsel-bildung und deren Verschleppung

  3. Klassische Vorgänge und Verfahren Sekundäre BlutstillungFibrinclot „Tertiäre“ BlutstillungGerinnselabbau Gewebsneubildung Primäre BlutstillungThrombozytenclot • Anamnese • Punktion • Thrombozyten • (HB / Hkt) • Anamnese • Punktion • PTT, TPZ, TZ u.ä. • Fibrinogen • Anamnese • Narbenbildung unphysiologische Tests • PFA • TAT (Born..) • Thrombozyten-funktionsteste • Molekulargenetik • TEG • Einzelfaktoren • Molekulargenetik • Gerinnselretraktion • Spezialteste:(z.B. vWS, alternative Thrombinaktiva-toren… • (APC-Resistenz) • TEG • Molekulargenetik

  4. Routinegerinnungstests Thrombozytenzahl Quick, INR aPTT Fibrinogen

  5. Einflüsse auf globale Gerinnungstests

  6. Hämophilieangeborene Störung der Gerinnung • 1:100 von Willebrand Syndrom • 1:10.000 (500) Hämophilie A • 1:20.000 Hämophilie B • andere Faktorenmangelsind selten • nicht genetisch:erworben, iatrogen

  7. Hämophilie A • F8C-Gen; 26 Exons; Xq28 • Aktivität des Restproteins ist entscheidend für die Ausprägung • 45% d.F. Inversion im Intron 22 • Punktmutation, Inversion, Deletion, Missensemutation, Insertion

  8. Diagnostik der Hämophilie A • Faktor VIII Aktivität • Faktor VIII Masse • molekulargenetisch • Stammbaum / Anamnese • „ex iuvantibus“

  9. von Willebrand-Jürgens Syndrom • vWF:Ag • vWF:RCo 0,5-1,5 U/ml • FVIII:C Endothelzelle produziert weniger Multimere -> Typ 1 Endothelzelle produziert keinen vWF -> Typ 3 Endothelzelle produziert varianten vWF -> Typ 2 Endothelzelle produziert vWF -> normal

  10. Diagnostik vWS • MultimeranalyseHMWFunktionell • PFA • Antigenmasse • MolekulargenetikLMW • ADAMTS 13 N 2 PT N

  11. Thrombophilie • genetisch FVLeiden,FII-Mutation,PC-Def. • Krankheit Tumor, autoimmun (LA) • Immun HIT2, Chlamydieninfekt? • Physis Polyglobulie, Gefäßvariante • Life-style Rauchen, Flugreise • Medikament orale Kontrazeption, Echina- zea • Infekt Staphylokokken

  12. Herkunft und Alter Afro-Amerikaner Kaukasier Kinder

  13. IIa Faktor V Leiden , APC-Resistenz freies PS APC Va inaktiv X PC VIIIa inaktiv VIIIa TM Ca++ EPCR Va APC-Resistenz 306 506 679 • angeboren • FV-Leiden • FII Mut. 20210 • erworben: • Entzündung, SS, erhöhter F VIII (akut Phase) • Antiphospholipid-Syndrom • AT, C oder S-Mangel F V Wildtyp …Ser-Leu-Asp-Arg-Gly-Ile-Gln… F V Leiden …Ser-Leu-Asp-Gln-Gly-Ile-Gln…

  14. FV Leiden • ~ 30 / 100 Träger bei Thrombosepatienten • heterozygote TrägerRisiko 5-10 x erhöht (3,6-6%) • homozygote TrägerRisiko 50-100 x erhöht(0,02-0,1%)

  15. FII-Normal

  16. FII-Mutation 30% mehr Prothrombin

  17. Daten zur FII-Mutation • Prothrombin G20210A • ca. 2% Träger (Kaukasier) • relatives Risiko heterozygot 2,8 x homozygot ?? • 6% der spontanen VTE sind FII-Mutation+

  18. Das „Thrombophilie-Trio“ • Antithrombin protein C protein S • Inheritance: autosomal dominant, incomplete penetrance • Prevalence: 1:2000-5000 1: 200-300 1: 800* • VTE • Prevalence: 1-3% 1-3% 1-3% • relative risk 60-150 6-9 24 • * Br J Haem 113: 636-41, 2001 • weitere: Dysfibrinogenämie, Plasminogen-Mangel, verminderte Fibrinolyse, Hyperhomocysteinämie, TAFI…

  19. Fehler bei der Bestimmung von Thrombophiliefaktoren • Fehlinterpretation durch zeitweilige Verminderung: • akute Thrombose -> Verbrauch • Heparin / Cumarin-Therapie • Schwangerschaft, sonstige physiol.Besonderheiten • erhöhtes Homocystein • nicht nüchtern • in vitro Freisetzung aus Erythrozyten • APC-Resistenz • präanalytisch • Verdünnung des Patientenplasmas (FV-Mangel) • PCR auf FV-Leiden • andere Mutation, z.B. FV HR • LA-Test • sehr niedriger Titer • isoliertes IgA • es gibt keine Referenzmethode -> 2 x Test

  20. Vorhersage wiederholter VTE? • FVLeiden nein • FII Mutation nein • LA ja • Anti-Cardiolipin-IgG ja • Euglobulin-Lyse-Zeit ja • FII-Fragment F1+2 ja • D-Dimerspiegel ja • ….

  21. Ort der „Thrombose“ • Abnormität Arteriell Venös • FVLeiden - + • FII-Mutation - + • AT-Mangel - + • Prot.C/S-Mangel - + • Hyperhomocystein + + • LA + +

  22. Antiphospholipidsyndrom A2 R EZ Aktivierung PlättchenAktivierung Endothelzelle A2 R Plättchen ApoER2’ ApoER2’

  23. Hyperhomocysteinämie homozygot RR 2x Mutationen (C677T, A1298C) homozygot Relevanz unklar (~2x)

  24. Effekte des Homocysteins • Einwirkung von H auf Endothel schädigt EDRF Produktion • H stimuliert die Proliferation glatter Gefäßmuskulatur • H vermindert die Thrombomodulinexpression • H vermindert die AT Bindung an endotheliales Heparansulfat • H vermindert die ADPase Aktivität • H vermindert Bindung von tPA -> Fibrinolyse  • H erhöht die TF Aktivität

  25. –675(4G/5G) PAI-1, PAI-2 Reorganisiert die extrazelluläre Matrix Plasminogen Plasmin a2-Antiplasmin TAFI Induziert Zelleinwanderung Fibrinolyse und Inhibition t-PA u-PA XIIa

  26. PAI-1 Defekt Thrombose, Embolie, habituelle Aborte, gesenkte Fibrinolyse 4G Variante: vermehrte Bildung 5G Variante: protektiv Sport

  27. IIa Hemmung aktivierter Faktoren VIII V XI II XIa α2-Makroglobulin IX Va IXa VIIIa Antithrombin Xa X TFPI α1-Protease-Inhibitor VIIa

  28. ENDE

  29. Fibrinopeptide A und B werden abgesprengt D D D D E E XIIIa D D D D E E D D D IIa E D D D Plasmin Hyperfibrinolyse Fibrinformation ->Fibrinolyse -> D-Dimere D D E lösliches Fibrinmonomer E

  30. Erklärung Mutation Ausgangssequenz DIE RNA HAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GAB Sense Mutation DIE RNS HAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GAB Nonsense Mutation DIE RNA DAT NUR DEN RAT DEN DIE DNA IHR GAB Insertion mit Frameshift DIE RNA AHA TUN RDE NRA TDE NDI EDN AIH RGA B Deletion mit Frameshift DIE RNA ATN URD ENR ATD END IED NAI HRG AB Deletion ohne Frameshift DIE RNA HAT DEN RAT DEN DIE DNA IHR GAB Inversion DIE RNANED RUN TAHRAT DEN DIE DNA IHR GAB

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