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Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutique Xavier Declèves Chaire de Pharm

Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutique Xavier Declèves Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique. Cursus Universitaire. 1988-1994 Etudes de Pharmacie Paris 5 1993: MSBM Pharmacologie 1994: Internat en Pharmacie des hôpitaux Paris

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Presentation Transcript

  1. Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l’industrie pharmaceutiqueXavier DeclèvesChaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique

  2. Cursus Universitaire • 1988-1994 Etudes de Pharmacie Paris 5 • 1993: MSBM Pharmacologie • 1994: Internat en Pharmacie des hôpitaux Paris • 1996: DEA de Pharmacologie • 1999: DES de Pharmacie spécialisée Doctorat en Pharmacie • 2000: Doctorat d’Université Paris 5 dans la spécialité Pharmacocinétique

  3. Expérience Professionnelle • 2000-2004 • Groupe de Recherche SERVIER: Centre de Pharmacocinétique et Métabolisme • Chef de Projet Criblage ADME • Chef de Projet Pharmacocinétique Animale • Depuis 2004 • Faculté de Pharmacie Paris 5 • Maître de conférence: Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique • Hôpital Hôtel-Dieu: Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie • Praticien Attaché

  4. 3ème et 4ème années de Pharmacie Master M1 Parcours Physiologie, Pharmacologie, Toxicologie (Pr AT Dinh-Xuan, Cochin) ou Chimie (Pr S. Giorgi-Renault) ou autre Master équivalent 6ème année de Pharmacie Master M2 La filière Pharmacocinétique à la faculté de Pharmacie Paris 5

  5. Raisons du retrait des molécules pharmaceutiques en développement (121 NCE, Caldwell, 2000) Efficacité insuffisante 40 % (PK, PD) Raisons économiques 7% Divers 7% Sécurité insuffisante 46% (effets indésirables, toxicité)

  6. Place de la Pharmacocinétique et du Métabolisme dans le développement des médicaments Recherche Préclinique Clinique Marketing Toxicologie long terme (Reproduction et cancérologie) Toxicologie court terme et mutagénèse Chimie Formulation In vitro-in vivo correlations Phase 2 Phase 1 Phase 3 Pharmacologie Criblage ADME Toxicocinétique Sélection candicat “First in Man” Enregistrement Vigilance Pharmacocinétique Humaine Pharmacocinétique animale Pharmacocinétique/ métabolisme Métabolisme in vitro : Interactions médicamenteuses Radio- labelled drug synthesis

  7. La PharmacocinétiqueGrande diversité des métiers • De la Recherche à la mise sur le marché • Travail en laboratoire ou de « bureau »

  8. Identification “HIT” Relation Structure/métabolisme Optimisation “LEAD” Pharmacocinétique Toxicologie Physicochimie Développement préclinique Découverte de médicaments RECHERCHE PHARMACOLOGIE CHIMIE CRIBLAGE ADME Découverte nouvelles cibles Méthode analytique, Absorption, Stabilité métabolique, Solubilité, Etc…. Amélioration de séries chimiques Sélection candidat

  9. INTESTIN VOIE ORALE Veine porte FOIE 1000 100 Concentration CIRCULATION 10 AUC Exposure 1 EXCRETION 0 4 8 12 16 20 24 Time (h) Criblage Pharmacocinétique des molécules au stade de la Recherche Modèles in vitro Caco-2 Solubilité Prédiction Fabs, ClH, F Bile Microsomes Hépatocytes PK in vivo BHE in vitro Kp cerveau/plasma TISSUS Fu in vitro

  10. HPLC ** * * ** ** * * * * * * * * * * * * * * Evolutions techniques majeures en biopharmacie Analyse de mélange administré à un même animal LC/MS/MS DETECTION ANALYTIQUE PREPARATION D ’ECHANTILLONS Automates (plaques 96 puits) ANALYSE DE DONNEES MODELES CELLULAIRES (Caco2, hépatocytes) OUTILS GENETIQUES (DNA Humain) MODELES SUBCELLULAIRES Microsomes hépatiques (animal + Homme) Relations structure-activité Modélisation pharmacocinétique 1988 1990 1994 Par combinaison Outils de screening en biopharmacie

  11. Expertise Pharmacocinétique Métabolisme Biochimie et biologie cellulaire Biologie Moléculaire Chimie Informatique Banques de données/modélisation Fonctions Travail de laboratoire Encadrement de techniciens Développement de nouveaux outils de prédiction Valorisation des résultats avec la recherche CRIBLAGE ADME (1)un partenaire de la recherche

  12. Profils recherchés cadres « juniors » Doctorat d’Université voire Post-Doctorat Pharmacocinétique Métabolisme Biochimie Chimie Publications +++ Capacité pour la recherche CRIBLAGE ADME (2)un partenaire de la recherche

  13. Développement Pharmacocinétique Préclinique Clinique Passage lait et fœtal Rat Etudes complémentaires Autorisation : « First in Man » • Méthode analytique PHASE 2/3 PHASE 1 Validation : animal + man • Pharmacocinétique dose unique Rat et grosse espèce Pharmacocinétique volontaires sains Balance + métabolisme rat, grosse espèce Distribution tissulaire, fixation protéine, etc. Balance Homme Synthèse Molécule marquée • Pharmacocinétique dose répétée Toxicocinétique rat et grosse espèce Pharmacocinétique Volontaires/ patients

  14. Expertise Pharmacocinétique Métabolisme Analytique Informatique Fonctions Activité de laboratoire Encadrement de techniciens Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale Interprétation et valorisation des résultats Rédaction des rapports PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (1)développement préclinique

  15. Cursus recherché Pharmaciens ! Master M2 Pharmacocinétique Interne en Pharmacie spécialisé en pharmacocinétique Thèse d’université en pharmacocinétique PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (2)développement préclinique

  16. Expertise Pharmacocinétique Essais cliniques Informatique Fonctions Activité de laboratoire Encadrement de techniciens Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale Interprétation et valorisation des résultats Rédaction des rapports PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1)développement cliniquePartenaire de la Pharmacologie clinique

  17. PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1)développement cliniquePartenaire de la Pharmacologie clinique • Trois types de métiers • Pharmacocinéticien de laboratoire • Pharmacocinéticien « modélisateur » • Pharmacocinéticien clinique

  18. Processus de découverte et descripteurs de biopharmacie Optimisation de têtes de séries Amélioration de successeurs SDS Administration chez l ’homme Développement préclinique HTS 100 produits 10 produits 3 produits 1000 produits Absorption intestinale Stabilité métabolique Voies métaboliques Isoenzymes P450 Potentiel inhibiteur Potentiel inducteur Passage BHE Simplification des méthodes Diminution du caractère prédictif

  19. Métabolisme dans le développement des médicaments Préclinique Clinique PHASE 1 PHASE 2/3 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES COMPARAISONS INTER-ESPECES RAT Urine, fècess, bile Grosse espèce Urine, fèces Volontaires sains Urine, fèces In vitro inter-espèces COMPARISON : vitesse et profile Potentiel inhibiteur Homme Indentification Enzymes Homme Potentiel inducteur Animal, homme Etudes complémentaires Prédiction

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