Müller Viktor A HIV múltja és jövője – honnan jött és hová tart?

1. Müller Viktor A HIV múltja és jövője – honnan jött és hová tart? 2013. december 4. szerda 18.00 ELTE TTK Déli Tömb fszt., Kitaibel Pál terem (0-823)Budapest, XI. kerület, Pázmány Péter sétány 1/c.

3. HIV: humán immundeficiencia vírus

4. A járvány Globális becslések, 2012 vége • HIV-fertőzöttek száma35,3 millió [32,2 – 38,8 millió] • Új fertőzések 2012-ben2,3 millió [1,9 – 2,7 millió] • AIDS-halálozás 2012-ben1,6 millió [1,4 – 1,9 millió]

5. Az AIDS felfedezése • 1981: az AIDS felismerése Acquired Immune Deficiency Syndrome • 1983: a kórokozó azonosítása Human Immunodeficiency Virus • 2008: Orvosi Nobel-díj Françoise Barré-Sinoussi és Luc Montagnier

6. A HIV eredete: kronológia ~1910: a HIV-1 eredete ~1940: a HIV-2 eredete 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában • 1981: az AIDS felismerése • 1983: a kórokozó izolálása • 1986: HIV-1 és HIV-2elkülönítése

7. A HIV eredete: kronológia ~1910: a HIV-1 eredete ~1940: a HIV-2 eredete 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában • ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában • 1981: az AIDS felismerése • 1983: a kórokozó izolálása • 1986: HIV-1 és HIV-2elkülönítése

8. A HIV eredete: kronológia • ?: a HIV-1 eredete • ?: a HIV-2 eredete 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában • ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában • 1981: az AIDS felismerése • 1983: a kórokozó izolálása • 1986: HIV-1 és HIV-2elkülönítése

9. Honnan jött? Hogyan találhatjuk ki?

10. Honnan jött? • elterjedtség • variáció • első izolátum • eredeti gazdafaj Afrika

11. A HIV-fertőzés gyakorisága

12. A HIV-1 változatossága Hemelaar et al, AIDS 2011, 25:679.

13. Családfa ~ törzsfa

14. A HIV-1 M törzsfája Worobey et al, Nature 2008, 455:661.

15. A HIV eredete: kronológia • ~1910: a HIV-1 eredete • ~1940: a HIV-2 eredete • 1959: a legrégebbi izolátum (Kinshasa) • ~1965: járványos terjedés kezdete Afrikában • ~1970: a járvány kezdete Észak-Amerikában • 1981: az AIDS felismerése • 1983: a kórokozó izolálása • 1986: HIV-1 és HIV-2elkülönítése

16. A HIV-1 M törzsfája Worobey et al, Nature 2008, 455:661.

17. Törzsfától az erdőt... Bill Hamilton Michael Worobey

18. Honnan jött? A genetikai bizonyíték SIV (majom immundeficiencia vírus) változatok törzsfája • majomvírusok ugrottak át emberre (zoonózis) • a világméretű járványért egy átugrás felelős, • de több is lejátszódott viszonylag rövid idő alatt

19. HIV-1: a csimpánz kapcsolat • Legközelebbi rokonunk. • Leggyengébb faji határ (species barrier) a kórokozók számára. • (A csimpánzok is más majmoktól szedték össze). • Négy átugrás, de csak egyből lett hatékony emberi vírus

20. . Kinshasa

22. Hogyan jött? • HIV-1: legalább 4 átugrás • HIV-2: legalább 8 átugrás • „bozóthús” (bushmeat) hipotézis

23. Hogyan jött? • HIV-1: legalább 4 átugrás • HIV-2: legalább 8 átugrás • „Bushmeat” hipotézis Miért nem történt meg hamarabb?

24. Robbanásszerű urbanizáció (Kinshasa)

25. A járvány lehetséges okai • Urbanizáció, prostitúció, nemi betegségek • Motorizáció: hosszú távú kapcsolatok • A korábbi (és későbbi) átugrásokból nem lett járvány. • Hipotézis: a 20. század eleje különösen kedvező feltételeket kínált a HIV terjedéséhez.

26. Számítógépes módszerek a HIV-kutatásban = ? + • Modellezés • matematikai modell • számítógépes szimuláció • Adatelemzés

27. Esettanulmány: Kinshasa • A HIV-1 M csoportjának epicentruma • Adatgyűjtés • Tudományos irodalom (orvosi, virológiai, néprajzi, stb.) • Eredeti archívum-feldolgozás

28. Esettanulmány: Kinshasa

29. Szimulációs modell: szexuális háló 1. HÉT

30. Szimulációs modell: szexuális háló 2. HÉT

31. Szimulációs modell: szexuális háló 3. HÉT

32. Szimulációs modell: a HIV terjedése 1. HÉT

33. Szimulációs modell: a HIV terjedése 2. HÉT

34. Szimulációs modell: a HIV terjedése 3. HÉT

35. Eredmények • A 20. század első évtizedeibenkülönösen kedveztek a feltételek a HIV terjedésének. • Egyéb nemi fertőzések kulcsszerepe. • Az „időablakot” a kezelési kampányok zárhatták be a 30-as évektől kezdődően. • A nemi fekélyt okozó betegségek kontrollja kulcsfontosságú újabb HIV-törzsek kialakulásának megakadályozásában.

36. A HIV jövője Evolúció, gyógyszerek, védőoltás

37. Evolúció A vírus • Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: • Hatékonyabb fertőzés? • Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) • Gyógyszerrezisztencia • Stabil vagy változó virulencia?

38. A virulencia trendje: adatelemzés • Klinikai adatok (meta-)analízise • A HIV virulenciája növekedett Európában és Észak-Amerikában • kezdeti vírusszint: kb. -150 CD4 sejt/μL; vírusszint: ~0,4 log10 RNS kópia/mL 30 év alatt. • Konvergencia stabil(?) szinthez. • Egybevág a modellezéssel! • A HIV nem „szelídül meg”.

39. Evolúció A vírus • Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: • Hatékonyabb fertőzés? • Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) • Gyógyszerrezisztencia • Stabil vagy változó virulencia?

40. Evolúció A vírus • Folytatódó alkalmazkodás az emberi fajhoz: • Hatékonyabb fertőzés? • Az immunválasz elkerülése (MHC-adaptáció) • Gyógyszerrezisztencia • Stabil vagy változó virulencia? Az ember • Alkalmazkodás a vírushoz: • Afrikában komoly szelekciós erő. • Ismert örökletes faktorok (MHC, koreceptor, restrikciós faktor, kemokinek stb). • Az alkalmazkodás ára...

41. Gyógyítás

42. Gyógyítás

43. Mecénások

44. A gyógyítás jövője • Hagyományos gyógyszerek: • Kevesebb mellékhatás. • Kevesebb tabletta. • De: kevés remény a gyógyulásra. • a „berlini páciens” és két „bostoni páciens” • génterápia? • Védőoltás: • „Sterilizáló vakcina”: rövid távon nem lesz; de hosszú távon újult remény. • Terapeutikus vakcina: mérsékelt hatás.

45. Treatment as prevention (TasP) Megelőzésként kezelés • Előzmények • Jelen • Jövő

46. Előzmények • A hatékony anti-retrovirális terápia (ART) jelentősen és tartósan csökkenti a vírusszintet. • 1996-99. • Az átadódás esélye nagy mértékben függ a vírusszinttől. Quinn et al. NEJM 2000: Uganda, 415 pár, 30 hónap, 90 SC

47. 1500 RNS kópia/mL alatt nem volt átvitel!

48. A kezelés is megakadályozhatja az átvitelt! • HPTN (HIV Prevention Trials Network) 52: Cohen et al. NEJM 2011. • 4 kontinens, 9 ország, 1763 pár. • CD4: 350-550. • 1:1 randomizálás: azonnali vs. késleltetett ART. • 27/1 kapcsolt átvitel: 96%-os ART védelem! Science magazin: a 2011-es év tudományos áttörése. • Számos további vizsgálat megerősítette. • Populációs szinten is működik.

49. Minden klinikai próbák „öreganyja”: HPTN 071 • Klaszter-randomizált próba • Zambia és Dél-Afrika • 1,2 millió páciens!!! • 3 csoport: • univerzális szűrés, azonnali ART • univerzális szűrés, ART a jelenlegi ajánlás szerint • „standard of care” (kontroll csoport) • 6 év • Kimenetek: • incidencia • community virus load • kockázatos viselkedés • stb.

50. Mit hoz a jövő? • (Modellek katalizáló szerepe) • Eaton et al., PLoS Med 2012 • 12 modell összehasonlítása. • A dél-afrikai helyzetre alkalmazva. • Hogyan változik az incidencia különböző ART lefedettség és kritériumok esetén? • Szimulációs és matematikai modellek. • Kiemelt forgatókönyv: 2012-től ART CD4 350 alatt, 80% rászorult kezelt, 85% retenció.