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B7-H3 的免疫调控及最新研究进展

B7-H3 的免疫调控及最新研究进展. 小组成员：庞林峰 鲍 凯 林启旭 毛孟瑜 许艳.

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B7-H3 的免疫调控及最新研究进展

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Presentation Transcript

  1. B7-H3的免疫调控及最新研究进展 小组成员：庞林峰 鲍 凯 林启旭 毛孟瑜 许艳

  2. 活化的T淋巴细胞在抗肿瘤、抗感染及自身免疫性疾病方面起着重要的作用。T细胞介导的免疫应答反应的启动需要双信号刺激:即MHC-肽复合物提供的特异性信号及由抗原递呈细胞(APC)表面分子提供的共刺激信号。共刺激信号途径不仅提供增强和维持T细胞应答的关键正性第二信号,也提供了下调T细胞应答关键的负性第二信号。共刺激信号对T细胞抗原特异性激活是必须的,并有启动、维持以及调节活化级联反应的作用,决定了T细胞是活化增殖还是抑制或转变为无反应状态及凋亡,从而使肿瘤细胞能够逃逸机体免疫监视活化的T淋巴细胞在抗肿瘤、抗感染及自身免疫性疾病方面起着重要的作用。T细胞介导的免疫应答反应的启动需要双信号刺激:即MHC-肽复合物提供的特异性信号及由抗原递呈细胞(APC)表面分子提供的共刺激信号。共刺激信号途径不仅提供增强和维持T细胞应答的关键正性第二信号,也提供了下调T细胞应答关键的负性第二信号。共刺激信号对T细胞抗原特异性激活是必须的,并有启动、维持以及调节活化级联反应的作用,决定了T细胞是活化增殖还是抑制或转变为无反应状态及凋亡,从而使肿瘤细胞能够逃逸机体免疫监视 T淋巴细胞亚群

  3. 目前已发现的共刺激分子包括3个主要家庭: B7-CD28超家庭、TNF-TNFR超家庭和CD2超家族以及部分整合素。上述共刺激分子相互之间具有完全不同或者部分重叠的生物学功能，其中B7-CD28超家族在免疫调节中具有重要作用。近年来,随着新的共刺激信号分子不断发现及相关功能的研究进展, B7-CD28家族成员也迅速增加, B7-H3 是其中的一种，B7-H3与TLT-2结合在T细胞上能提高T细胞的效应,尤其在CD8+T细胞上,如增殖、细胞因子的分泌和细胞毒性,通过TLT-2:B7-H3途径能增加T细胞的活性。B7-H3的抑制受体和B7-H4的受体尚需进一步研究证实 什么是B7-H3，你是怎么发现的呢？

  4. B7-H3分子的发现、结构及分布 B7-H3的生物学作用与自身免疫性疾病、恶性肿瘤的相关性 B7-H3的其他生物学作用

  5. B7-H3分子的发现及结构特征　 2001年Chapoval等从DC的cDNA库中克隆出B7家族的新成员———B7-H3,它属于免疫球蛋白的超家庭成员。序列分析推测B7-H3是个有316个氨基酸的1型跨膜蛋白,含有N末端信号肽, 1个IgV样区, 1个IgC样区, 1个跨膜蛋白区和1个45个氨基酸的胞质尾。细胞外的B7-H3受体结合区与另外4个B7家族成员B7-1、B7-2、B7H1和B7H2氨基酸序列的同源性分别是21%、20%、27%和25%。通过基因组序列分析,人B7-H3染色体为15q24. 1,鼠B7-H3基因位于9号染色体上,鼠B7-H3分子与人B7-H3结构有88%相似。B7-H3有2个亚型: 2Ig-(V1-C2)和4Ig-(V1-C1-V2-C2),其相对分子质量分别为45 000和100 000。2 Ig-B7-H3存在于人类和鼠细胞,而在人细胞中似乎主要表达形式为4 Ig-B7-H3,灵长类的B7-H3与人B7-H3相似,有单和双形式,而仓鼠和小鼠只有单IgV-IgC-形式,这两种亚型无功能性差别

  6. B7-H3分子的表达　 B7-H3在人类静息期T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞中未检测到, 2001年经体外流式细胞术分析首次证明选择性的细胞因子和丝裂原刺激后,在单核细胞、DC和T细胞上诱导表达B7-H3。Zhou等实验发现2 Ig-B7-H3亚型表达在幼稚树突细胞( iDCs)上,而4 Ig-B7-H3能表达在DC的整个成熟过程中。采用Northen blot法 发现B7-H3mRNA在心、肝、胎盘、前列腺、睾丸、子宫、胰腺、小肠、结肠和淋巴样器官中高表达,脑、骨骼肌、肾和肺中低表达,在成纤维细胞、成纤维细胞样滑膜细胞和上皮细胞上也发现B7-H3mRNA,而在外周血淋巴细胞不表达。某些肿瘤细胞株中也表达B7-H3,包括黑色素瘤G361、宫颈腺癌Hela S3、卵巢癌Kov-3和Ho9810、肝癌SK-HEP-1、慢性髓系白血病K562、肺癌A549和结肠癌SW480,而在Molt-4(淋巴系白血病)、Raji(Burkitt’s淋巴瘤)和HL-60(早幼粒细胞白血病)细胞中并不表达B7-H3。4 Ig-B7-H3能在U937、K562、MM6和293T细胞中检测到,用PR-PCR定量分析肝肿瘤细胞主要表达4 Ig-B7-H3, ELISA检测可溶性B7-H3(sB7-H3)表达在单核细胞、DC和活化T细胞,并可在人血清中检测。

  7. 尽管B7-H3mRNA广泛分布于正常组织,但在蛋白水平上表达甚少,免疫组化分析在静息期造血细胞和一般器官上未能检测到B7-H3。与正常组织表达形成鲜明对照的是,有资料研究表明部分人类肿瘤如83. 4% (282/338)前列腺癌、37. 1% (26/70)非小细胞肺癌、58. 8% (60/102)胃癌等癌细胞表面表达B7-H3[11],以上结果提示我们,肿瘤细胞表面表达的B7-H3可能参与肿瘤的形成,在肿瘤免疫中可能发挥一定的作用。 返回

  8. B7-H3正性刺激T细胞活化与自身免疫性疾病、恶性肿瘤B7-H3正性刺激T细胞活化与自身免疫性疾病、恶性肿瘤 在CD3单克隆抗体(mAb)存在的条件下,体外实验证实B7-H3可共刺激CD4+和CD8+T细胞的增殖和细胞毒T细胞(CTL)的活性。B7-H3共刺激后,阵列分析淋巴因子mR-NA的表达显示出选择性刺IFN-γ分泌,伴有较低剂量的IL-8和IFN-α分泌,用DCs的B7-H3反义核苷酸处理后,上 述结果可以逆转[7]。IFN-γ是促进细胞免疫的重要Th1型细胞因子,可促进CTL的活化,因此, B7-H3可能在抗感染和抗肿瘤的细胞应答中起着一定的作用。 因此作者提出,肿瘤相关B7-H3优先调节CD4诱导的CD8CTL应答,在肿瘤免疫治疗中可单独或与其他免疫刺激模型相结合,促进T细胞的启动,提高抗癌免疫应答。Wu对102例胃癌、10例胃腺瘤及10例正常胃组织进行免疫组化分析比较,发现74. 5% B7-H3表达阳性的胃癌者生存率大于5年,而43. 1% B7-H3表达阴性的胃癌者生存率小于2年,发现阳性表达在胃癌细胞B7-H3与生存时间、肿瘤浸润深度及组织类型相关,而于病人年龄、性别、淋巴结转移和肿瘤大小不相关,由此作者认为在肿瘤免疫中B7-H3可能是正调节因子。

  9. B7-H3负性调控T细胞活化与自身免疫性疾病、恶性B7-H3负性调控T细胞活化与自身免疫性疾病、恶性 肿瘤 尽管B7-H3最初视为T细胞活化的刺激因子,然而也有一些研究发现鼠和人的B7-H3都有抑制CD4T细胞激活效应因子的产生的作用,如IFN-γ、IL-4[9, 14]。Prasad等[15]用不同剂量抗CD3刺激C57BL/6鼠纯化CD4+细胞,并计算细胞增殖,发现B7-H3-Ig抑制T细胞增殖,且B7-H3-Ig通过抑制IL-2的产生而抑制T细胞活化。2003年Suh等[14]用B7-H3缺陷鼠暴露OVA抗原,通过巨噬细胞、淋巴细胞及IFN-γ的分泌增加肺的炎性浸润,增加活化的CD4+和CD8+细胞, 加重气道炎症反应,认为B7-H3抑制Th1介导的过敏反应。用抗B7-H3抗体治疗MOG35-55肽免疫的C57BL/6鼠诱导的实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(EAE),会使EAE病发更早、更严重,在自身免疫性疾病早期, CD4+T细胞明显增加,在辅助耐受和抑制自身免疫性疾病中起作用,表明B7-H3是T细胞活化的负性调控细胞因子。 返回

  10. B7-H3抑制NK细胞功能 B7-H3的功能超越了T细胞,表达在神经母细胞瘤的4 Ig-B7-H3能起着抑制作用或提 高肿瘤细胞的NK介导的识别和/或溶菌作用。4 Ig-B7-H3能和NK细胞上的不明受体结合传递抑制信号下调NK细胞的细胞毒性,抑制NK细胞介导的溶菌作用,从而使神经母瘤细胞逃脱免疫应答。通过5B14 mAb介导结合4 Ig-B7-H3分子能反转它的抑制功能,可应用于诊断和/或治疗以及预防神经母细胞瘤复发

  11. B7-H3对成骨细胞的作用　 B7-H3高表达在成骨生长的胚胎发育期,在成骨细胞前体细胞分化为幼稚成骨细胞时表达也增加。当B7-H3功能在体外被可溶性重组白B7-H3-Fc破坏时,抑制了由成骨细胞构成的骨构建。成骨细胞分化后期需要B7-H3参与, B7-H3缺陷鼠的颅骨细胞显示成骨细胞分化受损,使矿化的骨形成减少;而新生B7-H3敲除鼠的成骨细胞前体细胞虽然分化正常,未出现骨畸形,但皮质骨盐矿物质浓度低(骨小梁除外),股骨更易骨折。因此, B7-H3能与未知受体结合在骨生长和骨免疫中起着重要作用

  12. 小结： 目前, B7-H3作为共刺激分子在共刺激和共抑制的作用都有相关研究报道,故对B7-H3的生物学作用仍存在一定的争议。B7-H3能促进T细胞增殖,选择性刺激IFN-γ分泌,促进急、慢性异体移植排斥反应,诱导肿瘤细胞成功诱导CTL和抗肿瘤免疫;与上述相反的是B7-H3能抑制Th1应答和细胞因子的产生,在鼠体内使用抗B7-H3阻断剂能提高T细胞的活性,导致EAE加重;而且B7-H3能保护肿瘤避免NK细胞介导的溶菌作用,在肿瘤逃逸上有重要意义。B7-H3在免疫反应中之所以具有相反功能,可能是归因于不同细胞的多重受体。虽然已发现TLT-2是B7-H3的刺激受体, B7-H3/TLT-2途径能活化CD8+T细胞的活性,但B7-H3/TLT-2途径介导的下游机制仍未明了, B7-H3抑制受体还待进一步研究。 。

  13. 因此 进一步研究B7-H3信号途径和生物学作用不仅可以加深对T细胞活化和耐受的了解,为自身免疫性疾病、器官移植后排斥反应中T细胞介导的免疫应答调控提供了新的免疫治疗前景,同时也为肿瘤的治疗提供了新的策略

  14. 谢谢观赏！

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