1 / 52

BK- Polyoma Virus Nefropati

BK- Polyoma Virus Nefropati. Tarıyor musunuz? Kan, idrar Boyuyor musunuz (Patoloji)? Sizce önemli bir sorun mu? Klinikte görüyor musunuz? Bakmıyoruz ve görmüyoruz: Sorun yok?? Bakmalıyız ancak Kimde? Neden? Ne zaman? Nerede? Nasıl?. BK- Polyoma Virus. Zarfsız, çift sarmal DNA virusu

daphne
Télécharger la présentation

BK- Polyoma Virus Nefropati

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. BK-PolyomaVirusNefropati • Tarıyor musunuz? • Kan, idrar • Boyuyor musunuz (Patoloji)? • Sizce önemli bir sorun mu? • Klinikte görüyor musunuz? • Bakmıyoruz ve görmüyoruz: Sorun yok?? • Bakmalıyız ancak • Kimde? Neden? Ne zaman? Nerede? Nasıl?

  2. BK-PolyomaVirus • Zarfsız, çift sarmal DNA virusu • Tür spesifik enfeksiyon • 3 subgrup mevcut - BK doğal konak: insan - JC - SV40 • İnsanlarda seroprevalans yüksek, ancak klinik hastalığa immün yetmezlikli hastalarda neden olurlar.

  3. PolyomaVirus • Çocukluk çağında geçirilen BK ve JC enfeksiyonları, renal ve ürinertraktusepitelindelatent enfeksiyon olarak yerleşmektedir (genitoürinerepitel tropizmi) • BK virusrenaltransplant alıcılarında sorun • Kİ transplant alıcılarında hemorajik sistite neden olur. • JC yaşla görülme sıklığı artmakta, posttransplantrenal tutulum sık değil

  4. Böbrek Transplantasyonu % 96 100 90 90 Radiation 6 MP Steroid CsA ME Tacrolimus MMF Daclizumab Basiliximab Sirolimus Everolimus Campath Thymo Belatacept 80 80 65 65 CsA OKT3 60 60 60 45 40 40 35 AZA ATGAM 25 20 Akut Rejeksiyon 12 ay Graft Survi 1 yıl 15 10 1965 70 75 80 85 90 95 2000 2010

  5. İdame İmmünsupresyon-UNOS 1999 2008 Tac+MMF/MPA+Steroid %26.3 %54 Tac+MMF/MPA %0,8 %28,4 CsA+MMF/MPA+Steroid %46.7 %4,5 CsA+AZA+Steroid %14,5 %0,1 Tac+AZA+Steroid %1,9 %0,3 CsA+MMF/MPA %0,6 %0.8 Tac+Siro/Evero+Steroid %0.2 %0.4 MMF/MPA+Siro/Evero %0 %0,5 MMF/MPA+Steroid %2,8 %2,1 Tac+Siro/Evero %0 %0.3 Tac+Steroid %2,9 %1,7

  6. PVAN: Polyomavirus associated nephropathy • Greftdisfonksiyonu ve greft kaybının önemli bir sebebi • Post-transplant dönemde greft böbrekte latentinfeksiyon veya alıcıda mevcut latentinfeksiyon aktive olabilmekte ve %13 viremi ve %8 oranında BK nefropati gelişimine neden olabilmektedir • BK nefropati sıklığı %2-8 olarak verilmektedir

  7. Klinik Bulgu • Asemptomatik kreatinin artışı

  8. BK Nefropati-Klinik önemi Kidney İnternational, Vol.68(2005),pp1834-1839

  9. Latent İnfeksiyon X • Genellikle çocukluk çağında geçirilen BK ve JC infeksiyonu böbrek, üreter, mesane epiteli içinde latent kalır. • Decoy hücresi yoktur • Virüri yoktur • Viremi yoktur X X X X X X

  10. Sınırlı Viral Replikasyon • - Sıklıkla üroepiteliuma sınırlı • - İmmunsupresyon sonrası • Gebelerde gözlenebilir • Renal Tx %20-65 • Geçici veya İntermittan Virüri • Decoy hücresi vardır • Virüri vardır • - Viremi Yoktur • - Renal etkilenme yoktur X X X X X X X X

  11. Yüksek Viral Replikasyon ve Doku Hasarı BK Nefropati • Sıklığı %3-8 kadardır • Persistan Virüri • İdrarda Decoy hücreleri • Viremi • Böbrek biyopsisinde sitopatik değişiklikler • Renal hasar fazla ise renal fonksiyon bozukluğu X X X X

  12. Viremi Tübüler hücrelerde lizis Komşu hücrelerin etkilenmesi Tübüler bazal membran hasarı Peritübüler kapillerlere geçiş Vasküler yayılım Greft disfonksiyonu ve kaybı

  13. Posttransplantİmmunsupresyon Yetersiz Aşırı Akut Rejeksiyon BK Allograft Disfonksiyonu Tubulointerstisyel hasar Fibrozis

  14. BK Nefropati-Tanı • İdrarda Decoy hücresi • İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri) • Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi) • Renal biyopsi

  15. Virüri Viremi Nefropati

  16. BK Nefropati-Histopatolojik Pattern(Drachenberg) • Biyopside değişik gradehistopatolojik görünümler dikkati çekebilmekte • Pattern A:Viralsitopatik değişiklikler. Tubularatrofi, inflamasyon yok veya çok hafif • Pattern B:Renaltubularatrofi, belirgin interstisyelinflamasyon ile birlikte viralsitopatik değişikliklerin varlığı • Pattern C: Yaygın tubularatrofi ve tubularfibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (Endstage BK-Nefropati)

  17. BK NefropatiNon-invaziv testler

  18. Decoy hücresi ve idrarda BK-DNA • Her zaman pozitif prediktif değil • Bunlar pozitif saptandığında • Hastayı yeniden çağırıp serumda BK-DNA bakmak gerekiyor

  19. RenalHistopatoloji-SV40 ile Boyama Drachenberg-Papadmitriou, TID, 2006

  20. BK Nefropatisinde Tanı İdrar Sitoloji: 3-6-9-12. aylarda Negatif Pozitif 1 ay içinde tekrar sitoloji + plazma viral DNA Rutin takip Negatif Pozitif Pozitif >10.000 Negatif<10.000 Biopsi 1 ay içinde sitoloji ve viral yük kontrol Ramos et al. Clin Transp, 2006

  21. BK Nefropati-Tanı algoritma Drachenberg-Papadmitriou, TID, 2006

  22. KDIGO AJT 2009 • Tüm renaltransplant alıcılarının taranması önerilir • Plazma NAT • 3-6 ay süre içinde aylık • Sonra her 3 ayda bir – ilk yıl sonuna kadar • Açıklanamayan kreatinin yüksekliği-her zaman • Akut rejeksiyon tedavisi sonrası – yeniden tarama

  23. Takip Tarama da serumda BK-DNA pozitif >10.000 copy/ml Serum kreatinin artışı var Serum kreatinin artışı yok Renal biyopsi İmmunsupresyon azaltımı Titre ve kreatinin takibi

  24. Seropozitiflik D+R+ (%50), D+ R- (%43) Üçlü immünsupresyon Tacrolimus+MMF+Steroid>CsA+MMF+Steroid AZA daha az riskli ? ATG indüksiyon risk ? Rejeksiyon+ATG risk Soğuk iskemi Double J katater Erkek cins Kadavra donor CMV infeksiyon HLA mismatch sayısı BK Nefropati – Risk Faktörleri

  25. Tedavi Stratejileri 1) Tarama-preemptif yaklaşım 2) İspatlanmış hastalığın tedavisi

  26. 1)Tarama-Preemptif yaklaşım • Viremi açısından PCR ile periyodik tarama • İmmünsupresif doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi ?

  27. 2)İspatlanmış hastalıkta tedavi yaklaşımı • Biyopsi ile doğrulanmış veya olası BK ilişkili nefrit • İmmünsupresyon doz azaltılması ve/veya antiviral tedavi

  28. Mevcut bilgi: tarama ve preemptif stratejiye dayalı önleme tedavisi daha üstün Efektif antiviral tedavi yok, etkilenen bireylerde %15-50 greft yetmezliği BK viremisi saptandığında immünsupresif rejimde antimetabolitkomponentin kesilmesi BK nefropatiyeprogresyonuönlemekte !!! Tarama ve preemptif strateji önerilmekte, ancak BK PCR testinin sensitivite ve spesifitesi merkez bağımlı olduğundan titre takibi önemli 3200 ile 10.000 copy/ml BK-DNA arası değerler dikkatli yorumlanmalı

  29. Incidence of BK with tacrolimus versuscyclosporine and impact of preemptive immunosuppression reduction • 1 yılda • %35 Virüri, %23 Viremi • Virüri : FK-506-MMF > CsA-MMF • Her bir ajan için analizde spesifik bir risk yok • AZA, MMF, CsA, FK-506 • Presistan viremi = AZA, MMF kesilmesi • Halen viremi devam ediyor: CsA, FK doz azaltımı • 1 yılda %95 viremi kayboluyor • Akut rejeksiyon riskinde artış yok • Sonuç: Preemptif yaklaşım çok etkin AJT, 2006, Brennan

  30. Pre-emptif Yaklaşım-Erken Tedavi

  31. 62 hasta post-transplant izleniyor. • Prospektif çalışma • Hastalar 1-3-6-9-12-18-24. aylarda BK için idrar ve plazmada viral yük araştırılıyor • Persistan viral yük saptandığında 1.Calcineurin inhibitör dozu %15-20 azaltılıyor 2. MMF dozu yarıya düşürülüyor 3. MMF kesiliyor

  32. Virüri %63, viremi %21 • Toplam 13 hastada persistanviremi saptandı • Bu hastaların tümünde protokolün öngördüğü şekilde immunsupresyon azaltıldı • Tüm hastalarda viremi düzeldi • Akut rejeksiyon bir olguda viremi ile birlikte idi. Bu olguda akut rejeksiyon tedavi edilerek immunsupresyon azaltıldı • Sonuç: Preemptif strateji BK Nefropati gelişimini engellemede çok etkindir.

  33. Tedavi Yönetimi • Her zaman immünsupresif doz azaltılması etkili değil • Maximalimmünsupresif doz azaltılmasına rağmen,progresifallograftdisfonkiyonu varlığında antiviral tedavi değerlendirilmeli • Antiviral ajanlar: Kinolon grubu antibiyotikler, IVIG, leflunomid, sidofovir

  34. Kinolon antibiyotikler • Ucuz, kullanımı kolay • Anti BK etki? • Bakteriyel giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe ederek DNA replikasyonunu baskılar • İn vitro olarak SV 40 plak formasyonu ve SV 40 T antijen helikaz aktivitesini azalttığı gösterilmiş • Tek merkezli, gözlemsel bir çalışmada siprofloksasinin hematopoetik kök hücre tx sonrası BK viral yükünü azalttığı gösterilmiş • Gözlemsel bir çalışmada BK viremisini önlediği desteklenmiş • Veriler yetersiz.. JASN, 2010, Gabardi

  35. IVIG • BK nefropatili hastalarda etkinliği ile ilgili veri kısıtlı • Hipogamaglobulinemili hastalara 500 mg/kg verilebilir (2-3 ayda bir Ig düzeyi değerlendirilmeli) • Polyomavirusenf. ve allograftrejeksiyonu tedavisinde kullanılabilir • BK antikoru içerir, ancak nötralizan olmayabilir • Veriler yetersiz.. Bohl, J Clin Virol, 2008

  36. Leflunomid • Antimetabolitininimmunsupresif ve antiviral etkinliği var • İmmunsupresif olarak RA ve psöriatikartrit tedavisinde onaylı • İn vitro olarak anti CMV ve polyomavirus aktivitesi var • Antimetabolit kesilerek bu eklenebilir • Ancak kan düzeyi takibi gerekli • Etkinlik ???

  37. Leflunomid • 2001-2004 tarihleri arasında 26 BK-Nefropatili hasta çalışmaya alınmış • Post-transplant süre ortalama 15 ay • Leflunomid tedavisi başlandığında tüm hastalarda MMF kesilmiş • Leflunomid dozu 5 gün 100 mg ve sonra 40 mg/gün • Kan düzeyi 50-100 mikrogr/ml olarak doz ayarlanmış • 9 hastaya ek olarak cidofovir verilmiş Josephson MA, et al. Transplantation 2006

  38. Josephson MA, et al. Transplantation 2006

  39. Leflunomid • Belirgin yan etkisi yok • Hastalarda BK virus DNA düzeyinde azalma ve kreatinin düzeyinde stabilizasyon sağlanmış • Ancak 3 hasta diyalize dönmüş • Bu hastaların bazal histolojik grade’leri yüksek • Sonuç: Geç olgularda başarı sınırlı • Leflunomide bir adjuvan ajan olabilir ?

  40. Sidofovir • CMV retiniti ve gansiklovirrezistan CMV enf.da kullanılmakta • Antinükleozid ile birlikte, HIV enfekte hastalarda polyomavirus ilişkili prog. Multifokallökoensefalopatide kullanılmakta • Renaltübüler hücrelerde nefrotoksisite • Etki mekanizması? • Sidofovir etkisini viral DNA polimerazinh. İle yapar, ancak BK virusta DNA polimeraz yok

  41. BK-Nefropati – Adjuvan cidofovir

  42. BK Nefropati-Adjuvan Cidofovir • Cidofovir daha önce HIV associated progressive multifokal ensefalopati ve BK sistit tedavisinde kullanılmış olan bir geniş spektrumlu antiviral ajan • İlk defa 4 BK Nefropatili olguda denenmiş ve 1.25-1.0 mg/2-3 haftada bir doz uygulanmış • Sonuçlar başarılı bulunmuş • Viral DNA idrar ve plazmada düşmüş • Renal fonksiyonlar stabil kalmış Vats, Shapiro et al, Transplantation 2003

  43. Kuypers, AJT, 2005

  44. Cidofovir • Cidofovir verilmeyen 13 hastada immunsup. azaltılması ile viral DNA düzeyinde anlamlı olmayan düşme gözlenirken, viral DNA kaybolan 3 hastada ise greft kaybı gerçekleşmiştir • Cidofovir kan düzeyi EC50 ‘un 1/10’ u • IC50 nin 1/20 kadarıdır

  45. Tedavi • İmmünsupresyonun azaltılması • Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA) • Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması - Tacrolimus (6-8 ng/ml) - CsA (75-100 mg/ml) - Rapa (6-8 ng/ml) • Adjuvan Tedavi • Cidofovir • Leflunomide • Ig tedavisi

  46. Erken – Geç Tedavi Yaklaşımı Histolojik Grade Bulgular ESRD A İntranüklear viral inklüzyon %13 Minimal interstisyel inflamasyon B İntranüklear viral inklüzyon %55 Orta dereced interstisyel inflamasyon Minimal tubular atrofi ve fibrozis C İntranüklear viral inklüzyon Orta ileri tubular atrofi ve fibrozis %100 Bohl DL et al. JASN, 2007

  47. SONUÇ: İnterdisipliner Konsensus

More Related