Pediatrics 2010;125;e584-e591

1. Hiperglicemia precoce é um fator de risco para a morte e redução da substância branca em crianças pré-termos Pediatrics 2010;125;e584-e591 Georgios Alexandrou, Beatrice Sklold Jonna Karlén, Mesfin K. Tessma, Mireille Vanpée Brasília, 14/5/2011-Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF Stocolmo , Suécia Karolinska Institutet Apresentação: Nathália Bardal – R3 Coordenação; Fabiana Márcia Alcântara Morais www.paulomargotto.com.br

2. Hiperglicemia x aumento da morbi/mortalidade em adultos na UTI • Crianças:trauma, sepse, grandes queimados X hiperglicemia – pior prognóstico • Hiperglicemia nos recém-nascidos pré-termos (RNPT) é comum: Imaturidade metabólica Nutrição parenteral total (NPT) Gatilhos: distúrbios respiratórios, cirurgias, dor, sepse e outros eventos estressantes.

3. Introdução • Hiperglicemia X RNPT: Aumento da mortalidade Hemorragia intraventricular (HIV) Sepse Retinopatia da prematuridade (ROP) Maior tempo de internação

4. Introdução • Resultados conflitantes – POR QUÊ? • Definição de hiperglicemia • Método utilizado para determinar glicemia • Diferentes critérios de inclusão nos estudos • Literatura científica sobre efeitos neurológicos da hiperglicemia é escassa

5. RNPT extremos (< 27semanas) • Hospital Universitário de Karolinska • Aprovado pelo Comitê de Ética • 1º Janeiro de 2004 até 31 dezembro de 2006 • Sobreviventes às primeiras 24h de vida

6. 143 PT extremo 188 Sobreviventes 25 Óbito antes do termo 94 24 Excluídos* 19 6 Excluídos Razões Médicas(6), Transferência(4), Não consentimento dos pais(8), perda de dados (6)

7. Glicose plasmática + Glicemia sanguínea na 1ª semana de vida • Revisão de prontuários • Protocolo: várias medidas no 1º dia de vida, glicosúria • Após 1º dia, monitorização segundo condições clínicas • Infusão de glicose : 100mg/ml (60-80ml/kg) • TIG 4-6 • Aumento diário da TIG 1-2 até atingir TIG de 10-12

8. Métodos- Coleta de Dados • Hiperglicemia persistente: • > 11-14mmol/L em > 2 medidas e glicosúria + Diminuição da TIG • Se Hiperglicemia > 14-17, mesmo após a redução da TIG considerar insulina (0,03 UI/Kg/min) • Medidas da 1ª semana de vida

9. Métodos- Coleta de Dados • Nutrição enteral no dia do nascimento (D0): 10ml/kg/dia, aumentos em 10-20ml/kg/dia conforme tolerância individual • NPT:(D1) AA e LIP (0,5- 1g/Kg/dia) até 4g/kg de AA e 3,5g/kg de LIP

10. Métodos- Medida da Glicemia • HemoCue 201 • Equipe de Enfermagem • Coleta:Artéria Umbilical / Acesso Venoso periférico/ Veias periféricas • Mudança (jan / 2006) Glicemia sanguínea x Plasmática (GliPlasm= Sanguínea x 1,12)

11. Métodos- Medida da Glicemia • Hiperglicemia: Glicose Plasmática > 8.3mmol/L (>150mg/dL) • Hipoglicemia Glicose Plasmática <2.6mmol/L (<46mg/dL)

12. Grupo I: sem hiperglicemia • Grupo II: 1-3 dias com hiperglicemia • Grupo III: >=4 dias com hiperglicemia

13. Métodos: Ressonância Magnética • Ressonância magnética (RM) (hidrato de cloral 30mg/kg) • Análise: • Neuroradiologista especialista em RM pediátrica • 3 observadores (cegos) • Substância Branca x Substância Cinzenta

14. Métodos: Ressonância Magnética • Substância Branca : 3 pontuações • 1= normal • 2= focal/ moderada • 3=>1 região/ extensa

15. 5 variáveis analisadas: • Diminuição da substância branca • Anormalidade cística • Tamanho do ventrículo lateral e mielinização • Adelgaçamento do corpo caloso • Sinal anormal da substância branca em T1

16. Métodos: Ressonância Magnética • Escores (5-15) • 5/6:Sem anormalidade de substância branca • 7-9:Moderada anormalidade • 10-12:Moderada/Severa anormalidade (não cística) • 13-15:Moderada/Severa anormalidade (cística)

17. Métodos: Ressonância Magnética • Substância Cinzenta • Anormalidades do sinal na RM • Tamanho do espaço subaracnoideo • Maturidade dos giros corticais Normal (3-5) Anormal (6-9) Consenso > 95% entre os observadores

18. Ultrassonografia (USG) de crânio • Realizadas por neonatologista • HIV grau I – IV • Leucomalácia periventricular • Primeiros dias de vida • 1-2 semanas • 2-4 semanas

19. Teste T de Student para variáveis contínuas • Qui-quadrado para variáveis independentes • Regressão Linear: • Wald test: associação variáveis x intervenções • Hosmer- Lemeshow test: análise da adequação geral do modelo • 3 definições de hiperglicemia na literatura: • > 7.6 / >8.3 / >10mmol/L • mais sensível e específica > 8.3 mmol/L ou 150mg/dL (veja a Curva ROC a seguir)

21. Sobreviventes: > Idade gestacional (IG), < CRIB, menos intercorrências • Características perinatais dos RN inclusos e excluídos do estudo não foi deferente • Média de idade de óbito: 9 dias (3-30dias) • Maiores causas de óbito: HIV grau IV, sepse, falência cardíaca e respiratória. Houve sobreposição das causas em 8 dos 19 óbitos.

22. Características e morbidades dos pré-termos extremos que Sobreviveram a termo ou morreram

23. Valor médio da glicemia : (1354 medidas) • 7.4 +/- 4 (0.1-24.9) (tabela 2) • 81% dos RN apresentou hiperglicemia • 2x mais comum que hipoglicemia • Somente 10 dos 113 RN mantiveram todos os valores normais na 1ª semana de vida (característica:nenhum era PIG) • Somente 6 RN utilizaram insulina

24. <46mg% >150mg% >150mg%

25. Não houve diferença na variação da glicose plasmática na primeira semana de vida entre o grupo sobrevivente e os óbitos antes atingir o termo. • Hiperglicemia durante as primeiras 24h de vida – fator de risco para óbito (P=0,01)

26. Não foi observado associação estatística entre hiperglicemia e anormalidades de substância cinzenta (P=0.7) OR:1,6 (IC a 95%:0,13-18,2) • Hiperglicemia nas primeiras 24h de vida é fator de risco para redução da substância branca, assim como sexo masculino e CRIB elevado (tabela 3) • Sem relação estatística entre HIV e Hiperglicemia (OR:1,4;IC a 95%:0,58-5,01;p=0,33) • Sem relação entre hipoglicemia e lesão da substância branca (OR:0,57;IC:0,22-1,47;p=0,24) • Esteróide pré/pós natal : sem relação com redução da substância branca

27. Regressão logística multivariada revelou que a hiperglicemia durante as primeiras 24 horas de vida permaneceu como fator de risco para a morte (seta vermelha) e lesão da substância branca (seta azul)

28. Imagens de redução da substância branca (ressonância magnética)

29. Discussão • Este é o primeiro relato da relação entre redução da substância branca e hiperglicemia nas primeiras 24 horas de vida em RNPT extremo. • Pontos fortes do estudo: • Análise estatística bem feita • População bem definida • Níveis de glicose bem definidos • Usando a Curva ROC,foi possível a definição do melhor ponto de corte na definição da hiperglicemia nas primeiras 24 horas de vida para a predicção do risco de morte

30. Pontos fracos do estudo: Retrospectivo Natureza clínica do estudo Diferença entre glicose arterial , venosa, capilar, não foi levada em consideração Outros estudos realizados usaram outros pontos de cortes para definir hiperglicemia, diferentes populações e diferentes resultados foram analisadosanalisados

31. Kao et al (hiperglicemia>10mmol/L- PT< 31sem): Hiperglicemia associou-se a maior risco de óbito e sepse • Hall et al (hiperglicemia>8mmol/L - <29sem: hiperglicemia associou-se a enterocolite e maior temnpo de hospitalização • Heimann et al:EM<27 semanas: correlação entre mortalidade e repetidos incidentes de hiperglicemia (>=9,4mmol/L Maior tempo de hospitalização • Hays et al (hiperglicemia>8.3mmol/L- peso <1000g) Aumento da mortalidade e incidência de severa HIV O presente estudo não encontrou associação entre hiperglicemia e sepse e HIV, mas encontrou associação entre hiperglicemia nas primerias 24 horas e alterações na substância branca detectadas na na RM e morte

32. Os níveis de glicose são fatores preditores reconhecidos em alguns escores de severidade da doença como o Score for Neonatal Acute Physiology Perinatal Extension II (SNAP-PE-II) e o Neonatal Therapeutic Intervention Scoring System • A hiperglicemia provavelmente representa um estresse perinatal neste contexto • A hiperglicemia pode atuar como um fator oxidativo, com subsequente efeitos nas células cerebrais • Assim, o padrão de anormalidades na substância branca pode estar relacionado a vulnerabilidade dependente da maturação dos oligodentrócitos, com lesão mais difusa oligodendróglia específica nos prematuros extremos

33. Os oligodendrócitos são vulneráveis a excitotoxicidade • Como nos estágio precoce da deprivação de energia,os neurônios e os oligodendrócitos são fatalmente lesados, principalmente como resultado de mecanismo compensatório durante a reperfusão • A hiperglicemia magnifica as reações compensatórias, levando a uma acidose astrocítica pronunciada durante a isquemia • Assim, a lesão pelo estresse oxidativo pode estar ocorrendo em parte devido aos altos níveis de glicose

34. Em conclusão: a hiperglicemia nas primeiras 24 horas de vida associa-se a anormalidades na substância branca quando a RM é feita a termo • Estudos futuros prospectivos são necessários para avaliar se a hiperglicemia mais tarde tem efeito detrimental nos RN pré-termos extremos.

35. O que este estudo adiciona:este estudo demonstra uma ligação entre hiperglicemia nas primeiras 24 horas de vida a anormalidades cerebrais a RM na idade equivalente a termo em RN pré-termos extremos. Também dá suporte a achados prévios de que a hiperglicemia está associada com morte

36. Consultem também: • Hiperglicemia e Retinopatia da Prematuridade • Hiperglicemia e enterocolite necrosante

38. REFERENCIAS