Modélisation : approche par les moments statistiques Alain Bousquet-Mélou

1. Modélisation : approche par les moments statistiques Alain Bousquet-Mélou M2Pro P2M

2. Synonymes • Approche par les Temps Moyens de Résidence (Mean Residence Time = MRT) • Approche Modèle-independante • Approche Non-compartimentale • Approche par les Moments Statistiques

3. Standard deviation Valeurs de la variable aléatoire Mean Moments statistiques • Décrivent la distribution d’une variable aléatoire : • position, dispersion, forme ...

4. Moments statistiques Soit X une variable aléatoire et f(x) sa fonction densité de probabilité Moment d’ordre n : Expression mathématique Paramètre pharmacocinétique X = temps passé dans le système = « Area Under the Curve = « Area Under the (first) Moment Curve

5. Approche par les Moments Statistiques Interprétation stochastique du devenir d’une molécule • On considère le comportement individuel de chaque molécule • Hypothèse : les mouvements entre les espaces cinétiques (transfert) sont indépendants et selon des probabilités fixes • Le temps passé dans le système par chaque molécule est considéré comme une variable aléatoire • Les moments statistiques sont utilisés pour décrire la distribution de cette variable aléatoire • Ils renseignent de façon plus générale sur le comportement des molécules dans le système

6. Le Temps Moyen de Résidence

7. Temps Moyen de Résidence Principe (1) : • On veut mesurer le temps que chaque molécule administrée passe dans le système : t1, t2, t3…tn • MRT = la moyenne de tous les temps passés MRT = Entrée à T = 0 n1*t1 + n2*t2 + n3*t3 +...+ nn*tn N Sorties : aux temps t1, t2, …,tn Avec N = n1 + n2 + n3 + … + nn

8. Temps Moyen de Résidence Principe (2) : • Sous un minimum d’hypothèses,la courbe des concentrations plasmatiques fournit les informations permettant de calculer le temps moyen passé dans le système

9. Temps Moyen de Résidence Principe (3) : Une seule sortie, à partir du compartiment de mesure Elimination du premier ordre : cinétique linéaire Entrée (substance exogène, endogène) Compartiment central (mesure) recirculation échanges Sortie unique : excrétion, metabolisme

10. C C1 AUCDt C(t1) x t (t) t1 X N X N n1 = = AUCtot AUCtot Temps Moyen de Résidence Principe (4) : Conséquence de la linéarité • AUCtot est proportionnelle à la dose, donc à N • Le nombre n1 de molécules éliminées dans l’intervalle [t1 ; t1+t] est proportionnel à AUCDt: • N molécules administrées dans le système à t=0 • Toutes les molécules éliminées à t1 ont un temps de résidence dans le système égal à t1

11. Temps Moyen de Résidence Principe (5) : Avec t petit : toutes les molécules éliminées à t1 + t ont un temps de résidence égal à t1 On fait la somme de tous les temps de résidence : - n1 molécules passent t1 dans le système, - n2 molécules passent t2 dans le système … C C1 Cn C(1) x t AUCTOT t1 : t1 x x N tn : tn x x N n1 (t) tn t1 C(n) x t AUCTOT Cn x t x N C1 x t x N MRT = t1x   tn x N AUCTOT AUCTOT

12. Temps Moyen de Résidence Principe (6) : Cn x t x N C1 x t x N MRT = t1x   +tn x  N AUCTOT AUCTOT MRT = t1xC1 x t  +tn x Cn x t AUCTOT  ti x Ci x t  t C(t) t MRT = = AUCTOT  C(t) t

13. Temps Moyen de Résidence Limits of the method: • 2 exit sites • Statistical moments obtained from plasma concentration inform only on molecules eliminated by the central compartment Central compartment (measure)

14. Les méthodes de calcul • Analyse non-compartimentale Trapèzes (intégration numérique) • Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de l’équation : Yi, li • Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : kij

15. C(t) en fonction de t txC(t) en fonction de t From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics – Concepts and Applications, 3rd edition, Williams and Wilkins, 1995, p. 487.

16. (Ci + Ci-1) (Ci x ti + Ci-1 x ti -1)  (ti - ti-1) x  (ti - ti-1) x 2 2 Analyse non-compartimentale Calcul des aires par intégration numérique Trapèzes linéaires ou log-linéaires AUC AUMC

17. Analyse non-compartimentale AUC Determination AUMC Determination C x t (mg/L)(hr) 0 2.00 3.39 3.50 3.01 2.00 0.45 Area (mg.hr2/L) - 1.00 5.39 6.89 6.51 7.52 9.80 37.11 Time (hr)C (mg/L) 0 2.55 1 2.00 3 1.13 5 0.70 7 0.43 10 0.20 18 0.025 Area (mg.hr/L) - 2.275 3.13 1.83 1.13 0.945 0.900 Total 10.21

18. Analyse non-compartimentale Par extension, on appelle analyse non compartimentale l’utilisation de la méthode des trapèzes pour calculer les aires et les paramètres paharmacocinétiques dérivés • MRT = AUMC / AUC • Clairance = Dose / AUC • Vss = Cl x MRT = • F% = AUC EV / AUC IVDEV = DIV Dose x AUMC AUC2

19. Les méthodes de calcul • Analyse non-compartimentale Trapèzes (intégration numérique) • Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de l’équation : Yi, li • Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : kij

20. Ajustement avec une équation Calcul des aires par intégration mathématique Pour n=1

21. Les méthodes de calcul • Analyse non-compartimentale Trapèzes (intégration numérique) • Ajustement avec une équation polyexponentielle Paramètres de l’équation : Yi, li • Analyse avec un modèle compartimental Paramètres du modèle : kij

22. Analyse avec un modèle compartimental Exemple : système à deux compartiments Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles X1 X2 a11 a12 dX1/dt K = a21 a22 dX2/dt

23. Analyse avec un modèle compartimental Exemple : système à deux compartiments Soit K la matrice 2x2 du système d’équations différentielles Alors la matrice (- K-1) donne les MRT dans les compartiments Dose dans 1 Dose dans 2 MRT11 MRT12 Comp 1 (-K-1) = MRT21 MRT22 Comp 2 MRTsystème = MRTcomp1 + MRTcomp2

24. Analyse avec un modèle compartimental a11 a12 K = a21 a22 1 - a22 a12 (-K-1) = x D a21 - a11 avec D = a11xa22 – a12xa21

25. MRT Système Une propriété fondamentale des MRT :ADDITIVITE • Temps Moyens d’absorption / de dissolution • MRT des compartiments central et périphériques

26. Temps Moyen d’Absorption(MAT)

27. Le Temps moyen d’absorption Définition : temps moyen nécessaire à l’arrivée du médicament dans le compartiment central IV EV Ka 1 A K10 F = 100% ! Car biodisponibilité = 100%

28. Le Temps moyen d’absorption IV Biodisponibilité incomplète Ka1 1 EV A K10 Ka2

29. Le Temps moyen d’absorption IV Biodisponibilité incomplète Ka1 1 EV A K10 Ka2 Quelle condition nécessaire à la validité du calcul par les aires n’est-elle pas vérifiée ? Une seule sortie du système par le compartiment d’observation !

30. Le Temps moyen d’absorption Ka1 K10 Ka1=Ka2=0.5 K10= 1 Ka2 = 1+ 1 = 2 h = 1 + 0.5 x1 = 1.5 h

31. Relation entre MRTA et MAT IV Biodisponibilité incomplète Ka1 1 EV A K10 Ka2 avec

32. Relation entre MRTA et MAT 1 1 A B K10 K10 4 1 1 1 MRTA = = 0.5 h MRTB = = 0.2 h (1 + 1) (4 + 1) 1 1 F = = 0.5 F = = 0.2 (1 + 1) (4 + 1) 0.5 0.2 MATA = = 1 h MATB = = 1 h 0.5 0.2

33. Temps Moyen de Dissolution(MDT)

34. solution comprimé solution Le Temps moyen de dissolution Mesure in vivo de la vitesse de dissolution dans le tractus digestif absorption dissolution Tractus digestif sang MDT = MRTcomprimé - MRTsolution

35. Temps Moyen de Résidence dans le compartiment central (MRTC) et le compartiment périphérique (MRTT)

36. MRTC MRTT MRTcentral et MRTtissus Entrée MRTsystème = MRTC + MRTT Sortie (unique) : excrétion, métabolisme

37. Le Temps Moyen de Transit (MTT)

38. Le Temps moyen de transit (MTT) • Définition : • Durée moyenne d’une visite dans un compartiment

39. Compartiment central : MTTcentral Le Temps moyen de transit (MTT) Après administration intraveineuse N.B. : nécessite une estimation précise de C(0)

40. Le Nombre Moyen de Résidences(MRN)

41. MRT MRN = MTT Le Nombre moyen de visites (MRN) • Définition : • Nombre moyen de fois que chaque molécule entre dans un compartiment après son injection dans le système • Nombre moyen de visites dans un compartiment • Pour un compartiment :

42. Interprétation stochastique du comportement cinétique Nombre Moyen de visites R+1 R IV Cldistribution MRTT (toutes les visites) MTTT (une seule visite) MRTC (toutes les visites) MTTC (une seule visite) R nombre de cycles Clredistribution Clelimination

43. MRTC MRTT MTTT = MTTC R R + 1 = Interprétation stochastique du comportement cinétique Après administration intraveineuse MRTsystème = AUMC / AUC MRTT = MRTsystème- MRTC MRTC = AUC / C(0) MTTC = -C(0) / C’(0)

44. Interprétation stochastique du comportement cinétique Digoxin 21.4 e-1.99t + 0.881 e-0.017t Cld = 52 L/h Déterministe vs stochastique 0.3 h MTTC : 0.5h MRTC : 2.81h Vc 34 L MTTT : 10.5h MRTT : 46h VT : 551 L 4.4 41 h ClR = 52 L/h Stochastique Cl = 12 L/h Déterministe 1.56 h-1 VT : 551L Vc : 33.7 L MRTsystem = 48.8 h 0.095 h-1 0.338 h-1 t1/2 = 41 h

45. Interprétation stochastique du comportement cinétique Déterministe vs stochastique Gentamicin y =5600 e-0.281t + 94.9 e-0.012t Cld = 0.65 L/h t1/2 =3h MTTC : 4.65h MRTC : 5.88h Vc : 14 L MTTT : 64.5h MRTT : 17.1h VT : 40.8 L 0.265 t1/2 =57h ClR = 0.65 L/h Stochastique Clélimination = 2.39 L/h Déterministe 0.045 h-1 MRTsystem = 23 h VT : 40.8L Vc : 14 L 0.016 h-1 0.17 h-1 t1/2 = 57 h