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Citocromo P450

Citocromo P450. citocromo P450 è una monoossigenasi che catalizza la reazione di ossidrilazione Sub-H + O 2 + NADP H + H +  Sub- O H + NADP + + H 2 O. Coinvolto nel metabolismo di numerosi composti idrofobici sostanze endogene come il colesterolo, steroidi e lipidi

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Citocromo P450

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Presentation Transcript

  1. Citocromo P450

  2. citocromo P450 è una monoossigenasi che catalizza la reazione di ossidrilazione Sub-H + O2 + NADPH + H+ Sub-OH + NADP+ + H2O • Coinvolto nel metabolismo di numerosi composti idrofobici • sostanze endogene come il colesterolo, steroidi e lipidi • - sostanze esogene come farmaci,inquinanti ambientali Localizzazione cellulare Mitocondrio: colesterolo, ormoni steroidei Enzimi specifici Reticolo endoplasmatico: xenobiotici Enzimi poco specifici Localizzazione d’organo Fegato Apparato gastrointestinale Ghiandola surrenale

  3. H2O 2 H+ S-OH S-H Fe2+-S FAD NADPH + H+ NADP+ Fe3-eme FLAVOPROTEINA adrenodossina reduttasi PROTEINA Fe-S adrenodossina Cit P450 Fe 3+-S Fe2-eme FADH2 O2 H2O S-OH S-H FAD NADPH + H+ NADP+ Fe3-eme citocromo P450 reduttasi Cit P450 Fe2-eme FADH2 O2 sistema di trasporto coinvolge una flavoproteina ed una proteina Fe-S membrana mitocondriale interna sistema di trasporto microsomiale del citocromo P450 2 H+

  4. CYP450 superfamiglia di geni - 60 geni nell’uomo Famiglie (geni differenti) 1,2,3,etc < 40% identità Sottofamiglia 2A,2B,2C etc 40-55%identità Stessa famiglia 2A1, 2A2, 2A3 etc >55% identità Substrati endogeni. Acido arachidonico ed acidi grassi Sali biliari (CYP 7A1 = 7 idrossilasi) Ormoni steroidei Vitamine liposolubili retinolo  acido retinoico CYP3A4 = Vit D325-idrossilasi Xenobiotici CYP2E1: metabolizza etanolo CYP3A4: metabolizza il >30% dei farmaci CYP 2C9. CYP 2D6: esistenza di forme polimorfiche

  5. METABOLISMO degli XENOBIOTICI • Gli xenobiotici sono SOSTANZE LIPOFILE • Il metabolismo è essenzialmente mirato a renderle più idrofile attraverso: • Metabolismo di fase I : introduzione di un gruppo ossidrilico (-OH) • Citocromo P450 del R.E. • Metabolismo di fase II: • coniugazione con un composto endogeno polare • (acido glucuronico, solfato, glutatione) • U DP glucuronil transferasi • Solfotransferasi • Glutatione S-transferasi Diventano solubili in acqua- eliminati con la bile o con le urine

  6. I livelli di P450 del R.E. variano da individuo ad individuo per fattori genetici e/o ambientali Diminuzione: - mutazioni del gene - esposizione a fattori ambientali - inibitori Aumento: - duplicazione del gene - esposizione a fattori ambientali - induttori

  7. Citocromo P450 • Ciascuna isoforma può trasformare substrati diversi per la presenza di siti di riconoscimento per i diversi substrati • Ciascun substrato può essere trasformato da più isoforme • Molte isoforme sono inducibili dai substrati stessi e producendo così variazioni nei livelli dell’enzima • Polimorfismi genetici possono predisporre individui diversi ad una diversa capacità metabolica verso uno stesso xenobiotico (farmacogenetica)

  8. Controllo trascrizionale degli enzimi di fase I e II tramite recettori nucleari: recettori per gli steroidi/xenobiotici attivati dai ligandi Sensori degli xenobiotici AhR = recettore per gli idrocarburi PXR = recettore X del pregnano ACR = recettore costitutitvo per gli androstani formano eterodimeri con RXR (recettore per l’acido retinoico) riconoscono nel promotore dei geni CYP XRE = xenobiotic reasponse element

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