Les prodrogues : nature, intérêts et limites

1. Les prodrogues: nature, intérêts et limites COVINO Christelle BECQUART Marine 20/11/07

2. Introduction • Notion développée en 1951 par Albert • Toute molécule, destinée à un usage thérapeutique, qui doit subir une bio-transformation, après son administration à un organisme, pour que s’exerce son activité pharmacologique. • Prodrogue = Promédicament

3. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu? 1) Bioprécurseur 2) Associé à un transporteur II. Pourquoi te fabrique-t-on? 1) Augmentation de la lipophilie 2) Modulation de l'effet pharmacologique 3) Augmentation de la spécificité 4) Amélioration de la formulation III. Jusqu’où peux-tu aller? Conclusion

4. Bioprécurseur • Modification chimique réversible du principe actif, sans ajout de transporteur • Prodrogue : substrat d’enzymes de métabolisation de phase I • (oxydations, réductions…) • Métabolite obtenu = principe actif

5. Bioprécurseur Bioactivation par oxydation P45O (2D6)

6. Bioprécurseur Bioactivation par réduction Bioactivation par réduction de sulfoxide Bioactivation par alkylation bioréductive

7. Bioprécurseur Bioactivation par hydrolyse estérase Aspirine Acide salicylique Bioactivation par phosphorylation Bioactivation par décarboxylation

8. Associée à un transporteur • Transporteur atoxique, facilement clivable in vivo Liaison covalente Synthèse chimique GROUPEMENT GROUPEMENT DROGUE + TRANSPORTEUR DROGUE TRANSPORTEUR TEMPORAIRE TEMPORAIRE régénération in vivo PRODROGUE

9. Associée à un transporteur • Tripartate prodrug = prodrogue à 3 partenaires

10. Associée à un transporteur • Favoriser l’action de la drogue au niveau de sa cible: • - Sélectivité accrue: tropisme amélioré vis-à-vis de la cible • - Spécificité d’action: mise à profit des systèmes enzymatiques • de la cible • Favoriser la durée d’action du principe actif • - lutter contre une ½ vie trop courte (métabolisation importante) • - pallier une instabilité du principe actif • - améliorer le confort du traitement

11. I. Prodrogue, sous quelles formes te présentes-tu? 1) Bioprécurseur 2) Associé à un transporteur II. Pourquoi te fabrique-t-on? 1) Augmentation de la lipophilie 2) Modulation de l'effet pharmacologique 3) Augmentation de la spécificité 4) Amélioration de la formulation III. Jusqu’où peux-tu aller? Conclusion

12. Augmentation de la lipophilie • Augmentation de l'absorption gastro-intestinale (Tamiflu ND, grippe) estérase hépatique oseltamivir phosphate oseltamivir carboxylate • Augmentation de la biodisponibilité Valganciclovir 60% Gancicolvir + valine 6%

13. Augmentation de la lipophilie • Passage de la barrière hémato-encéphalique

14. Modulation de l'effetpharmacologique • Pharmacocinétique de la prednisolone: • Alcool => forte concentration, courte durée, pour pathologie aigüe • Acétate => faible concentration, longue durée, pour pathologie chronique 1000 Concentration (ng / ml) 800 600 Alcool 400 concentrations ng/mL) 200 Acétate 0 1 2 3 4 5 temps en jours

15. Augmentation de la spécificité Exemple de la vectorisation • Vectorisation par anticorps monoclonal (libération du PA au niveau des cellules tumorales)

16. Augmentation de la spécificité Exemple de la vectorisation • Vectorisation par les « gènes suicides » • 1- selection d’un virus pour lequel • seules les cellules tumorales ont un récepteur de surface • 2- insertion du gène d’une enzyme dans cellule tumorale par le virus • 3- administration de la prodrogue

17. Amélioration de la formulation • Augmentation de la solubilité hydrolyse de l‘ester Proparacétamol Paracétamol Soluble Injectable Principe actif • Amélioration des propriétés organoleptiques

18. I. Prodrogue, sousquellesformesteprésentes-tu? 1) Bioprécurseur 2) Associé à un transporteur II. Pourquoitefabrique-t-on? 1) Augmentation de la lipophilie 2) Modulation de l'effetpharcologique 3) Augmentation de la spécificité 4) Amélioration de la formulation III. Jusqu’oùpeux-tualler? Conclusion

19. Limites • Transformation en un composé toxique (cyclophosphamide) • Interactions médicamenteuses • Métaboliseurs lents ou hyperefficaces • acroleine cytotoxique, • cystites hémorragiques • Antidote: MESNA • Déficience enzymatique 10% des hommes sont déficients en Cyp 2D6 (transformant la codéine en morphine)

20. Conclusion • Bonne connaissance du métabolisme nécessaire • Très nombreux intérêts • Possibilité de contourner les limites • Très développé en humaine (surtout dans la lutte contre le cancer) • Potentiel à mieux exploiter en médecine vétérinaire

21. Merci de votre attention