Klinische Aspekte und Resultate der individualisierten Behandlung von Krebspatienten

1. KlinischeAspekte und Resultate der individualisiertenBehandlung von Krebspatienten Dr. med. Ursula Jacob Ärztliche Direktorin

2. Kurze Beschreibung der Aktivitäten • Ein Krebspatient erfährt in unserer Privatklinik einen multidisziplinären Ansatz in seiner Behandlung. • Um eine effektive Behandlung zu planen und umzusetzen werden verschiedenste Faktoren und Parameter berücksichtigt. • Ein Team von Ärzten und wissenschaftlichen Mitarbeitern hat sich zusammengeschlossen mit dem Ziel einen umfassenden Therapieansatz zu bieten (Diagnostik, supportive Therapie, Tumorbehandlung, etc.).

3. Grundsätze der Krebsbehandlung • Jeder Patient ist einzigartig und hat als Individuum auch einzigartige Merkmale, die eine individuelle Behandlung erfordern. • Benötigte Informationen zum Patientenstatus: • Art der Erkrankung • Körperlicher Zustand • Immunstatus • In Zusammenarbeit mit verschiedenen Partnern und Kollegen hat ATMC ein multidisziplinäres Team in der Krebsbehandlung (MDT) geschaffen.

4. Der Chemosensibilitätstest • Der Chemosensibilitätstest wird in Deutschland schon seit langem eingesetzt bei der Behandlungsplanung von Krebspatienten. • CTC (zirkulierende Tumorzellen) ist hier ein etablierter Begriff. • Umfassende Erfahrungen konnten gewonnen werden durch den Einsatz dieser Tests bei Krebspatienten, für die es nach den Richtlinien der ASCO und/oder ESMO keine andere Therapieoption mehr gab.

5. Fallstudien (Fall I- Krankenblatt) Patient: Ch, O, geboren13.10.73 Diagnose: Morbus Hodgkin vomnodulär-sklerotischenTyp Anamnese: 01/00 Erstdiagnose eines Morbus Hodgkin Lymphoms vom nodulär-sklerotischen Typ 04/00-08/00 Chemotherapie mit BMOP (Bleomycin, Etoposid, Methotrexat, Vincristinand Prednisolon) imwöchentlichenWechsel mit Cyclophosphamid und Adriamycin, mit partieller Remission BeginneinerMantelfeld-Radiotherapie, Abbruchnach der zweitenDosisaufgrundschwererNebenwirkungen 09/00-10/00 Progressive disease. Keine Chemotherapy, alternative Therapien 02/01 Progressive disease, Chemotherapy mit ESHAP (Etoposid, Cisplatin, Cytarabine, Prednisolon) – ohne Remission 03/01 Wechsel der Chemotherapie auf Gemzar, Navelbineund Betamethason, mit partieller Remission 06/01 Hochdosis-Chemotherapie mit BEAM und autologer PBSC, mit Vollremissiongemäß Gallium-Szintigraphie und CT 02/02-03/02 Progressive disease – Lymphknoten rechts axillär, Radiotherapie mit Remission 08/02 Progressive disease – Lymphknoten bilateral hilär und mediastinal, symptomatischeTherapie 01/04 Weiterhin Progressive disease, Behandlung mit CD-30 AntikörperimRahmeneinerkontrolliertenStudie, ohneEffekt 05/04 Deutlich Progressive disease – mediastinal, hilär, retroperitoneal, V. portaeLymphknoten, lautPET 06/04 06/04-07/04 Gemzar x3, ohneEffekt 08/04-12/04 Beginn der Behandlung in unserer Klinik, zuersthochdosiert Prednisolon , dannChemotherapie mit Vinblastin (40 mg) in Kombinationwith Procarbacin, 4 Zyklen, in Kombination mit demCD20 AntikörperMabtheraund bilateralerhilärermediastinalerRadiotheraie(Gesamtdosis72 Gy). LokaleChemotherapie. Hyperthermie. 12/04 Restaging: Vollremissionsowohlim PET alsauchim MRI 11/07 CTC 7.3 Zellen/ml 02/08Mabthera600 mg, CTC 10.4 Zellen/ml PET CT 20.2.2008 Komplettremission (‘unverdächtigesGanzkkörperPET CT, keinAnhaltfür Rezidiv oderZweitmalignom’) 04/08Mabthera600 mg 12/08 Mabthera 600 mg CTC 6.2 Zellen/ml 01/09Mabthera 600 mg, 10/10 CTC 3.7 Zellen/ml JetztWeiterhinVollremission

6. Fallbeispiel (Fall I – Labor & Diagnose)

7. Fallstudien (Fall II- Krankengeschichte) Anamnese  2006 Verdächtige Mammographie, MRI mit Diagnose eines Mammacarcinoms Stad. IV mit Knochen-, Leber- und Lymphknotenmetastasen Therapie: bilaterale Mastektomie (ER+, HER2–ve) dann Zometa 1 x monatlich, Femara. 2008 Leberrezidiv, Umstellung von Femara auf Xeloda plus Herceptin (jetzt HER2 +) 2009 Progressive disease. Xeloda-Dosis wird erhöht. Therapie mit Tycarb, anfangs mit gutem Effekt, dann jedoch weitere Progression. Umstellung der Therapie auf Abraxane plus Carboplatin (Abfall der Laborwerte). 09/2010 Zunehmend Progressive disease laut CT mit massiver Vergrößerung der Lebermetastase, Umstellung der Therapie auf Abraxane, Zometa und Herceptin mit partieller Remission (In unserer Klinik) 29.09.10-04.11.10 Chemosensibilitätstest Lokale Therapie – Chemoperfusion/Chemoembolisation (Prof. Vogl, Uniklinik Frankfurt), x3 (28.09.2010 Mitomycin C + Avastin, 12.10.2010 Mitomycin C + Avastin, 29.10.2010 Gemcitabine + Avastin) Systemische Chemotherapie – 02.10.2010 Navelbine 50 mg (parallel zu Ganzkörperhyperthermie) Antikörpertherapie mit Thalidomid Antihormonelle Therapie mit Faslodex Weitere Therapien: Zometa, Bondronat, Ganzkörperhyperthermie (3 x) Fortlaufende Therapie zu Hause Chemotherapie – Navelbine 50 mg 2 - 3 x wöchentlich (je nach Labor) Antikörpertherapie mit Thalidomid Antihormonelle Therapie mit Faslodex 250 mg alle 14 Tage Zusätzlich: Bondronat, Lektinol 25.01. - 07.02.2011 Lokaltherapie – Chemoembolisation/Chemoperfusion (Prof. Vogl, Uniklinik Frankfurt) mit Mitomycin C + Avastin (31.01.2011) Systemische Chemotherapie 27.01.2011 Navelbine 50 mg (parallel zu Ganzkörperhyperthermie) Antikörpertherapie mit Thalidomide (bis 25.01.2011), dann ersetzt durch Herceptin (3 x wöchentlich) Antihormonelle Therapie mit Faslodex Zusätzlich: Bondronat, Lektinol Supportive Therapie –Artesunat, Lektinol, Ganzkörperhyperthermie 2 x Fortlaufende Therapie zu Hause Chemotherapie– Navelbine 50 mg 2-3 x wöchentlich (je nach Labor) Antikörpertherapie – Herceptin 3 x wöchentlich Antihormonelle Therapie mit Faslodex 250 mg alle 14 Tage Zusätzlich: Bondronat, Lektinol

8. Fallstudien (Fall II- Krankengeschichte) 10.03. - 08.04.2011 Lokaltherapie – Chemoembolisation/Chemoperfusion (Prof. Vogl, Uniklinik Frankfurt) mit Mitomycin C + Avastin (14.03.2011) Antikörpertherapie – Removab 16.03.2011 (5 mcg), 21.03.2011 (10 mcg), 28.03.2011 (10 mcg) Antihormonelle Therapie – Faslodex Weitere Therapie – Zometa, Artesunate, Lektinol Staging – PET CT – 06.04.2011 – Vollremission in Knochen und Lunge, gute partielle Remission in der Leber Fortlaufende Therapie zu Hause Chemotherapie – Navelbine 50 mg 2 – 3 x wöchenltich (je nach Labor) Antikörpertherapie mit Thalidomid Antihormonelle Therapie mit Faslodex 250 mg alle 14 Tage Parenteral – Lektinol 20.5.2011-28.5.2011 Lokaltherapie – Chemoembolisation/Chemoperfusion (Prof. Vogl, Uniklinik Frankfurt) mit Mitomycin C + Avastin (19.05.2011) Systemische Chemotherapie am 27.01.2011 mit Navelbine 50 mg (parallel zu Ganzkörperhyperthermie) Antihormonelle Therapie mit Faslodex Weitere Therapien: Zometa, Bondronat Supportive Therapie, Ganzkörperhyperthermie (23.05.2011), Artesunate, Lektinol Fortführung der Therapie zu Hause Chemotherapie – Navelbine 50 mg 2 - 3 x wöchentlich (je nach Labor) Antikörpertherapie – Herceptin 3 x wöchentlich Antihormonelle Therapie mit Faslodex 250 mg alle 14 Tage 10.09. - 06.10.2011 Lokaltherapie – Chemoembolisation/Chemoperfusion (Prof. Vogl, Uniklinik Frankfurt) mit Mitomycin C + Avastin (13.09.2011) und am 23.09.2011 (mit Gemcitabine) – MRI zeigt Progressive disease der Lebermetastassen Antikörpertherapie mit Removab (5 mcg 18.0920.11, 10 mcg 28.09.2011) Antihormonelle Therapie mit Faslodex, Wechsel auf Tamoxifen ab 22.09.2011 Weitere Therapien – Zometa, Bondronate, Ganzkörperhyperthermie (2 x), Artesunate, DCA, Lektinol Staging: PET CT (05.10.2011) zeigt lediglich eine Restläsion in der Leber  21.04.2010 (US) Knochenszintigraphie: ‘ausgedehnte aktive Metastasierung’ CT Abdomen zeigt ‘diffuse Lebermetastasierung im rechten und linken Leberlappen (e.g. 3.1 x 2.2 cm rechts, 2.2.x.2.2.cm links), speichernde Milzmetastase (4.6 cm im Durchmesser) 23.08.2010 (US) CT Abdomen/Becken zeigt ‘fortschreitende Lebermetastasierung. Multiple Läsionen, leichte Größenzunahme im Vergleich zum Vor-CT mit KM vom 16.06.2010, im Vergleich zum CT ohne KM jedoch V. a. rasche Progredienz. Pankreasläsion, Milz unauffällig’. 29.11.10 (US) CT Abdomen/Becken/Lunge zeigt einen Rückgang der mediastinalen Adenopathie, Verkleinerung mehrerer Lebermetastaseen, eine neue kleine, fleckförmige Verdichtung im linken Lungenlappen sowie eine ausgedehnte Knochenmetastasierung.

9. Fallbeispiel (Fall II – Labor & Diagnose)

10. Fallstudien (Fall III- Krankengeschichte) Ma,M Diagnose: Lennert -Lymphom (M. Hodgkin), Stad. IV, CD20 positiv, CD30 negativ ED 07/2008 durchBiopsieeinescervicalenLymphknotens (links) 10.07.2008 PET CT: multiple hypermetabolischemediastinale, abdominelle und retroperitonealeLymphknoten , Hepatosplenomegalie 16.09-23.10.08 BEA COPP-14 Schema, 3 Zyklen(Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazine plus Prednison), dann 1 ZyklusMabthera mit guter Remission 16.09.08 Chemosensitivitätstest 30.10.2008 PET CT zeigt Vollremission 18.11-12.12.08 Erhaltungs-Chemotherapie(reduzierteDosis) sowiezweiterZyklusMabthera600 mg (Wiederholung in 6-wöchentlichen Abständenfür 12 Monate) 24.11.2008 CT zeigtmehrerekleine, nichtpathologischvergrößerteLymphknoten in der Zervikal- und Paraaortalregion 27.02-13.03.09 PET CT 27.02 .: Vollremission. Chemosensibilitätstestvom 09.03.09: 3.7 Zellen, höchsteSensibilitätgegenüberBleomycin, Etoposid und Vincristinsowie Rituximab, Bortezomibund Bevacizumabplus Quercetin, c-statin, poly MVA und Vitamin C Therapie mit Mabthera 600 mg, (weiterhinalle 6 Wochenbis 08/09), plus Thalidomide 100 mg nocte 17.08.2009Chemosensibilitätstest2.9 Zellen, höchsteSensibilitätgegenüberEtoposid und Vincristinplus Rituximab, Bortezomib und Bevacizumabplus Thalidomide plus Quercetin, c-statin and vitamin C 30.09.2009 CTC zeigt 2.2 Zellen 07.12 - 17.12.09 PET CT vom 07.12.09 zeigteineVollremission Therapie mit DCA, Ganzkörperhyperthermie 01.05-10.05.10 CTC ohne Nachweis von Tumorzellen PET CT vom 30.04.10 zeigteinenkleinenrechtsinguinalenLymphknoten mit fraglicherStoffwechselaktivität, in nachfolgenderchirurgischePrüfung und UltraschalljedochkeinNachweiseinesverdächtigenKnotens. Supportive Therapie 03.11-10.11.10 PET CT: Vollremission, der rechtsinguinaleLymphknotenistnichtmehrnachweisbar CTC ohne Nachweis maligner Zellen Supportive Therapien 14.10-16.10.11 CTC < 1 Zelle/ml Supportive Therapien

11. Fallbeispiel (Fall III – Labor & Diagnose)

12. Fallstudien (Fall IV- Krankengeschichte) Patient: Q, D, geboren. 11.06.47 Diagnose: Adenoid-cystisches Trachealcarcinom, ED 01/99 (NSCLC) 2002 Nachweis von Lungemetastasen Anamnese: 07/98 Zunehmende Dyspnoe 01/99 Diagnose eines adenoid-cystischen Trachealcarcinoms auf Höhe der Carina 03/99 Operative Entfernung, Ränder frei, dann 05/99 Radiotherapie (650 rd. über 6 Wochen) 10/01 CT zeigt winzige Pünktchen in der Lunge, nicht sicher maligne 06/02 CT scan zeigt 32 bilaterale Lungenmetastasen. Therapie: 3-fache Teilresektion (oberer linker Lungenflügel, und unterer linker Lungenflügel 2 x), histologisch Bestätigung eines adenoid-cystischen Carcinoms. Laut Chemosensibilitätstest kein zu erwartendes Ansprechen auf Chemotherapie 07/03-03/07 Sutent (mit unterschiedlichen Dosierungen) 01/07 Restaging mittels PET (cf PET 04/06) and CT Thorax/Abdomen zeigte Stable disease der bilateralen Lungenmetastasen , kein Hinweis für abdominlle Metastasierung Therapie mit Carboplatin/Gemzar ohne nachweisbaren Effekt (per pt) 08/07 Umstellung auf Tarceva Dendritische Zellvakzinierung 11-12/07 Chemoperfusion der rechten Lunge am 13.11.07 mit Gemzar 1400 mg, Mitomycin 12,5 mg dann der linken Lunge am 19.11.07 mit ……………? und Oxaliplatin 60 mg, sowie Antikörpertherapie mit Tarceva (nach Chemosensibilitätstesting 11/07) Zuhause Fortführung der Therapie mit Tarceva. 01/08 Chemoembolisation (rechte Lunge am 09.01.08, linke Lunge am 16.01.08 mit Gemcitabine 1400mg plus Mitomycin 10mg). MRI zeigt Stable disease bis partielle Remission. Weitere Therapie mit Tarceva und Avastin. Zuhause Fortführung der Therapie mit Tarceva. PET CT (27.02.08): zahlreiche bilaterale hypermetabolische Knötchen im Lungenparenchym, vereinbar mit Metastasen. Neu im Vergleich zum Vorbefund vom 23.11.04 16.03 - 02.04.08 Chemoperfusion der linken Lunge am 18.03.08, Oxaliplatin 60 mg, dann der rechten Lunge am 19.03.08 mit Gemcitabine 1000 mg plus Mitomycin C 10 mg Absetzen von Tarceva Chemosensibiliätstest 31.03.08 Zuhause Fortführung der Therapie mit Tarceva.

13. Fallstudien (Fall IV- Krankengeschichte) PET CT zeigt einen pelvinen Lymphknoten, ansonsten Stable disease CTC 24.06.08 zeigt 4,7 Zellen/ml, Rückgang von CEA Chemotherapie mit Cisplatin und Alimta (Cisplatin abgesetzt wegen Nebenwirkungen), Antikörpertherapie mit Avastin und Erbitux plus Xeloda Fortführung von Tarceva zu Hause. 18.09.08 PET CT (US): ‘zunehmende Stoffwechselaktivität in sämtlichen, früher als hypermetabolische Lungenmetastasen beschriebenen Bereichen’ 10/08 Chemoperfusion der rechten Lunge am 08.10.09, dann links am 21.10.09 (jeweils mit Avastin 400 mg, MRI vom 21.10.08 zeigt Stable disease gemäß RECIST Kriterien), Chemosensibilitätstest, dann Therapie mit Alimta und Tarceva sowie Artesunate 26.08.08 Chemosensibilitätstest zeigt die höchste Sensibilität für Cisplatin, Pemetrexed und Topotecan sowie Cetuximab, Bortezomib, 5-azacytidine and Bevacizumab sowie Quercetin, Artesunate, Mistel, c-statin und Vitamin C Dendritische Zellvakzinierung am 17.10.09 Therapie zu Hause mit Alimta 900 mg (3 x wöchentlich), Tarceva 150 mg jeden 2. Tag 18.12.08 PET CT: ‘relativ stabiles Muster der bilateralen hypermetabolischen Lungenparenchymmetastasen’ 19.03.2009 PET CT zeigt minimale Progredienz (‘gemischtes, aber generell stabiles Muster der hypermetabolischen Lungenmetastasen’) 03-04/09 Chemoperfusion (01.04.09 linke Lunge mit Avastin 400 mg dann rechts am 03.04.09 mit Avastin 400 mg, Taxotere 20 mg). CT Thorax zeigt Stable disease gemäß RECIST Kriterien. Chemosensibilitätstest ergibt 10 Zellen/ml und die höchste Sensibilität für Cisplatin, Pemetrexed and Docetaxel sowie Cetuximab, Bortezomib, 5-azacytidine und Bevacizumab Chemotherapie mit niedrigdosiert Cisplatin (50 mg als 5-Tages-Pumpe), Antikörpertherapie mit Vidaza, also Tarceva, Zometa, Artesunat Therapie zu Hause mit Alimta plus Cisplatin plus Vidaza 21.07.09 PET CT (US): ‘leichte Zunahme der gesehenen gesteigerten Stoffwechselaktivität in den multiplen Lungenmetastasen’. 05.10.2009 PET CT (US): ‘zahlreiche hypermetabolische Lungenherde, Größe im Wesentlichen unverändert, jedoch leicht gesteigerte Stoffwechselaktivität im Vergleich zur Voruntersuchung’ 10-11/09 Progressive disease, Therapie mit dem trifunktionalen Antikörper Removab (gegen EpCam) mit gutem Ansprechen, plus Vidaza Chemosensibilitätstest vom 13.10.09: 6,7 Zellen/ml. Höchste Sensibilität für Cisplatin und Docetaxel plus Cetuximab, Bortezomib, 5-azacytidine und Bevacizumab plus Artesunate und vitamin C Artesunate, DCA PET vom 19.11.09 zeigt mehrere Metastasen in der rechten und linken Lunge, keine mediastinalen oder hilären Läsionen. Deutliche Größen- reduktion und verminderte Intensität der Metastasen im Vergleich zur Untersuchung vom 05.10.09 Forführung der Therapie zu Hause mit Vidaza 03.09.2010 PET: Stable disease, partielle Remission der Lungenmetastasen 24.01.2011 PET CT (US) zeigt ‘zahlreiche hypermetabolische Lungenherde ohne signifikante Aktivitäts- oder Größenänderung gegenüber der Voruntersuchung’

14. Fallbeispiel (Fall III – Labor & Diagnose)

15. Resultierende Basistrends der Fallstudien • Je individueller die Behandlung ist, um so besser ist das Ergebnis bezüglich des Ansprechens und der Gesamtüberlebenszeit. • Weitere Studien müssen durchgeführt werden um Strategien für eine effektivere Behandlung von Krebspatienten zu entwickeln. • Die Schaffung breiter aufgestellter MDTs ist Voraussetzung für die Durchführung der personalisierten Patientenbehandlung. • Der Fokus muss vermehrt auf Bereiche gelegt werden, die für das Fortschreiten der Krankheit und ein mögliches Rezidiv eine höhere Relevanz zeigen (Progenitorzellen, CTCs, CSCs, etc.)

16. Kontakt Privatklinik Dr. Ursula Jacob Silberwaldstrasse 3472280 Dornstetten-HallwangenTelefon: +49 (0)7443 96424-0 Telefax: +49 (0)7443 96424-99 Email: klinik@ursula-jacob.de Web: www.ursula-jacob.de

17. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit