1 / 27

Wat is de plaats van farmacogenetica?

SAZINON Ziekenhuisapotheek. Wat is de plaats van farmacogenetica?. J.G. Maring , ziekenhuisapotheker. 50 !!. Nature 1953…. Oorzaken van interindividuele verschillen in farmacologie. Leeftijd Orgaanfunctie Geneesmiddelinteracties Ziekte Genetische aanleg.

devon
Télécharger la présentation

Wat is de plaats van farmacogenetica?

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. SAZINON Ziekenhuisapotheek Wat is de plaats vanfarmacogenetica? J.G. Maring,ziekenhuisapotheker

  2. 50 !!

  3. Nature 1953…..

  4. Oorzaken van interindividuele verschillen in farmacologie • Leeftijd • Orgaanfunctie • Geneesmiddelinteracties • Ziekte • Genetische aanleg

  5. Eiwitten die een rol spelen in PK/PD • Transporters • Metaboliserende enzymen • Target eiwitten • Eiwitten geassocieerd met co-factoren • Eiwitten geassocieerd met competitieve substraten

  6. efflux pump anabolic enzyme " active drug repair enzym catabolic enzyme drug - cofactor complex effect on target inactivated drug competitive agent prodrug influx

  7. Genetische verschillen door • germ line mutaties • Single Nucleotide Polymorphisms • tandem repeats • microsatellites • somatische mutaties

  8. Human Genome Project (HUGO) • 1.4 miljoen single-nucleotide polymorphisms • 60.000 in gene coding regions

  9. Genetica en geneesmiddelen • Klassiek: Pharmacogenetics • verband tussen een of enkele SNP’s en PK/PD gedrag • Modern: Pharmacogenomics • wisselwerking van diverse genprodukten in relatie tot PK en PD

  10. Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie • Metabolisme • DPD 5-FU • UGT1A irinotecan • TPMT thiopurines • Targets • TS 5-FU / TomudexR • DNA repair • XRCC1 platina verbindingen

  11. Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie • Metabolisme • DPD 5-FU • UGT1A irinotecan • TPMT thiopurines • Targets • TS 5-FU / TomudexR • DNA repair • XRCC1 platina verbindingen

  12. Farmacologie van 5-fluorouracil 5-FU Katabolisme Anabolisme DPD Nucleotiden/Nucleosiden DHFU FdUMP FUPA FBAL Binding Thymidylate Synthase dUMP dTMP

  13. Impact van IVS14+1G>A mutatie op farmacokinetiek 5-FU Br J cancer 2002;86:1028-1033

  14. Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie • Metabolisme • DPD 5-FU • UGT1A irinotecan • TPMT thiopurines • Targets • TS 5-FU / Tomudex • DNA repair • XRCC1 platina verbindingen

  15. Farmacologie van irinotecan CPT-11 carboxyl esterase (lever) SN-38 intestinale absorptie UGT1A1 SN-38 SN-38 glucuronide bacteriën gal urine

  16. UDP-glucuronosyltransferase • 30 UGT isovormen • UGT1A1 verantwoordelijke voor bilirubine glucuronidering • UGT1A1 deficiëntie leidt tot syndroom van Gilbert: ongeconjugeerde hyperbilirubinemie • Meest voorkomend polymorfisme is TA dinucleotide insertie in promotor

  17. Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie • Metabolisme • DPD 5-FU • UGT1A irinotecan • TPMT thiopurines • Targets • TS 5-FU / Tomudex • DNA repair • XRCC1 platina verbindingen

  18. Farmacologie van 6-MP azathioprine 6-mercaptopurine xanthine oxidase TPMT HGPRT Me-MP thiourinezuur tIMP urine TPMT Me-tIMP thioguanine nucleotiden

  19. Thiopurine S-methyltransferase • 9 TMPT allelen bekend • Caucasians: • 89% normaal • 11% verlaagd • 0.3 % deficiënt • Lage TMPT activiteit gerelateerd aan vergrote kans op beenmergtoxiciteit bij 6-MP behandeling

  20. Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie • Metabolisme • DPD 5-FU • UGT1A irinotecan • TPMT thiopurines • Targets • TS 5-FU / Tomudex • DNA repair • XRCC1 platina verbindingen

  21. Xray cross complementing group 1 (XRCC1) • Reparatie DNA schade • enkelstrengs breuken • base excisies • non-bulky adducten • XRCC1 mutatie in verband gebracht met resistentie tegen oxaliplatin

  22. Pharmacogenomics • Polygenetische benadering • op basis van kennis van farmacologie/werkingsmechanisme • random search in SNP maps • Statistisch complex • Grote onderzoekspopulatie vereist • Uniforme behandeling

  23. Polygenetische determinanten van respons PK auc = 100 auc = 200 auc = 400 effect toxiciteit toxiciteit toxiciteit PD effect effect N Engl J Med 2003;348:538-549

  24. Polygenetische varianten PK PD Effect Toxiciteit 20 % 0 % 8 % 0 % 3 % 0 % 85 % 5 % 40 % 5 % 19 % 5 % 99 % 65 % 49 % 65 % 25 % 65 % N Engl J Med 2003;348:538-549

  25. Farmacogenetica in de praktijk • Wees bewust van bestaan polymorfismen • Overweeg aanvullend onderzoek bij onbegrepen overmatige toxiciteit • DPD activiteit en/of 5-FU bloedspiegel • TPMT activiteit

  26. Chambord 1547…..

  27. 16de eeuwse dubbele helix Leonardo da Vinci

More Related