Defeitos Hereditários das Hemoglobinas

1. Defeitos Hereditários das Hemoglobinas Dra Fabíola Traina Hemocentro/UNICAMP

2. Hemoglobina

3. Genes das Hemoglobinas e expressão das hemoglobinas na fase embrionária, fetal e adulta

4. Hemoglobinas presentes no indivíduo adulto normal

5. Classificação dos Defeitos Hereditários das Hemoglobinas 1.Defeitos estruturais ou hemoglobinopatias Hb com estrutura da cadeia de globina anormal: HbS HbC 2. Desequilíbrio da síntese de cadeias α ou β: α talassemias β talassemias 3.Persistência hereditária da hemoglobina fetal

6. Defeitos estruturais ou Hemoglobinopatias Hb com estrutura da cadeia de globina anormal:

7. Prevalência da HbS • ↑ da freqüência do gene HbS em áreas do mundo em que a malária foi endêmica • > Incidência da HbS na África • Países mediterrâneos; Arábia Saudita; Índia • EUA: 8% da população negra AS • Brasil: 8 % da população negra AS • Brasil: rastreamento neonatal em Minas Gerais (> 1 milhão de crianças); 1 caso de doença falciforme para cada 1394 nascimentos (0,07%)

8. Defeitos estruturais ou Hemoglobinopatias Doenças Falciformes Hb SS (Anemia Falciforme) Hb SC Hb S/β0talassemia S/β+talassemia

9. Diagnóstico das Hemoglobinopatias • Detecção da HbS na eletroforese de hemoglobinas • Eletroforese de Hb em acetato de celulose com pH 8,4 • Gel de ágar com pH 6,2 Exemplos de corrida eletroforética em pH alcalino ( 8,4)

10. Sumário dos Resultados da Eletroforese de Hb nas Síndromes Falciformes

11. Patogenia da Anemia Falciforme

12. Manisfestações Clínicas das Doenças Falciformes HbS Hemácias falcizadas Células irreversivelmente falcizadas Polímeros de HbS Oclusão vascular Anemia hemolítica Lesão tecidual

13. Manisfestações Clínicas das Doenças Falciformes Anemia hemolítica Hemólise intravascular Redução da meia vida da hemácia irreversivelmente falcizada Hemólise extravascular Fagocitose das hemácias falcizadas pelo sistema retículo endotelial (monócitos e macrófagos)

14. Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Anemia hemolítica • anemia (Hb 6 a 10g/dL) normocítica e normocrômica • ↑ reticulócitos • eritroblastos circulantes • presença de hemáceas falcizadas no esfregaço de sangue • periférico • Corpúsculos de Howell-Jolly • ↑ bilirrubina indireta • ↑ lactato desidrogenase (LDH) • ↓ haptoglobina sérica • Colelitíase • Hematopoiese extramedular

15. Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Lesão Tecidual Manifestações Clínicas Agudas Manifestações Clínicas Crônicas

16. Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Agudas • Crise Aplástica • Crise Hemolítica • Crise megaloblástica

17. Eventos Vaso-oclusivos • Crises álgicas Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Agudas

18. Acidente Vascular Isquêmico Cerebral • Hemorragia intracerebral • Síndrome Torácica Aguda Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Agudas

19. Infecções Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Agudas

20. Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Agudas • Sequestro esplênico • Sequestro hepático

21. Osteomielites • Necrose asséptica da cabeça do fêmur e úmero Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Crônicas • Retardo do crescimento e desenvolvimento • Compressão vertebral

22. Cardiopulmonar • Cardiomegalia • Insuficiência cardíaca • Hipertensão pulmonar • Gastrointestinal e abdominal • Cálculos biliares • Auto esplenectomia • Hepatopatia Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Crônicas

23. Priapismo Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Crônicas • Alterações renais • Proteínúria • Insuficiênciua renal crônica • Hipercalemia ( K+)

24. Úlceras de perna • Olhos • Retinopatia proliferativa • Hemorragia retiniana ou vítrea Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes Manifestações Clínicas Crônicas

25. Caso Clínico- Anemia Falciforme • paciente do sexo masculino,mulato,17 anos • natural e procedente de Campinas, desempregado • procura o ambulatório por apresentar anemia e olhos amarelos desde a infância • já ficou diversas vezes internado por dores articulares • apresentou também 5 pneumonias que necessitaram de internação • revela lesão em tornozelo direito há mais de 1 ano, que não • cicatriza • parentes com quadro clínico semelhante ao seu • ao exame físico apresenta-se descorado ++, ictérico +, hidratado • hipodesenvolvimento pondero-estatural e sexual

26. Exame Físico • PA= 110 x 70 mmHg, P=FC= 92 bpm • Pulmões: limpos • Coração: BR , SS ++ precórdio • Abdomen: indolor à palpação. Fígado a 2 cm do RCD, consistência normal. Baço não percutível e não palpável • Membros: Encurtamento de dedo médio da mão esquerda e ulceração em tornozelo esquerdo • Ex. neurológico: normal

27. Hemograma • GV= 2,7 milhões/mm3, Hb= 8,2 g/dl, VCM= 90 fl, HCM = 30pg, Reticulócitos= 15% • Morfologia das hemácias demonstra anisocitose e poiquilocitose moderadas, presença hemácias em forma de foice. Algumas hemácias contêm corpúsculos de Howell Jolly e hemácias em alvo. • Leucócitos= 13 800/mm3: 1% metamielócitos, 8% bastonetes,52% neutrófilos, eosinófilos= 5%, linfócitos= 30%, monócitos= 4%. • Plaquetas= 525 000/mm3

28. Exames bioquímicos • aumento de bilirrubina indireta • redução de haptoglobina • enzimas hepáticas normais • uréia e creatinina normais • Sódio sérico diminuído • Potássio sérico aumentado • Proteinúria discreta (0,45g/l, 0,55g/24h) • Albuminúria discreta (150 µg/min) • Clearance de creatinina aumentado = 160 ml/ min (normal 100-140 ml/min)

29. Exames de Imagem Ultrassom de abdome revela atrofia do baço e cálculos de vesícula biliar Raio-X de Ossos longos áreas císticas compatíveis com infartos ósseos Necrose asseptica da cabeça do fêmur e úmero direitos osteoporose Raio-X Cranio alargamento da díploe frontal e parietal adelgaçamento da cortical Raio-X Face alargamento da porção zigomatica do osso malar protrusão da maxila Vértebras expansão medular R-X demonstra idade óssea 6 anos abaixo da idade cronológica

30. Tratamento das Doenças Falciformes • Ácido fólico 1mg/dia via oral • Evitar fatores precipitantes da crise vaso-oclusiva • desidratação • Infecção • Vacinação • pneumococo , haemophylus , meningococo, hepatite B • Penicilina oral profilática • Crise aguda de falcização • Hidratação • Analgesia • Antibioticoterapia • Suporte Oxigênio SN • Transfusão de hemáceas HbS ( priapismo, Sdr Torácica Aguda, AVCi)

31. Tratamento das Doenças Falciformes • Hydroxiuréia •  complicações vaso-oclusivas •  HbF •  leucócitos •  plaquetas •  óxido nítrico circulante (vasodilatador)

32. Tratamento das Doenças Falciformes Indicação de Transfusão de Hemáceas Transfusão simples Hb < 5g/dL e sianis e sintomas de anemia Insuficiência cardíaca Sequestro esplênico ou hepático Cirurgia Transfusão de substituição Acidente Vascular Cerebral Isquêmico Agudo (AVCi) Síndrome Torácica Aguda Priapismo Cirurgia Prevenção de AVCi Indicações Controversas Úlceras de perna Gravidez Crise álgica sem resposta a tratamento

33. Tratamento das Doenças Falciformes Acompanhamento Clínico e Tratamento das Complicações Crônicas

34. Defeitos do ritmo de síntese das globinas ou Talassemias • Redução da síntese de uma das cadeias de globina (α ou β) • Desequilíbrio nas quantidades relativas das cadeias • A cadeia que é produzida na taxa normal está em excesso relativo • As cadeias normais em excesso precipitam-se na célula Lesão da membrana e destruição prematura da hemácia Hematopoiese ineficaz Anemia hemolítica

35. Defeitos do ritmo de síntese das globinas ou Talassemias  Talassemia Síndromes • Traço  talassêmico • Discreta anemia • Hipocromica ( HCM) • Microcitose ( VCM) •  HbA2 •  talassemia intermediária • Anemia hemolítica moderada • Necessidade transfusional ocasional •  HbA2 •  talassemia maior • Anemia hemolítica grave aos 6 meses de idade • Dependente transfusional

36.  Talassemia -globin     -gene -mRNA 22 + Precipitação de  globina -gene -mRNA -globin HbA • HCM (hipocromia) • produção de hemáceas • meia vida da hemácea Lesão da membrana celular Alteração do metabolismo celular Hematopoiese ineficaz na medula óssea Anemia grave Alterações morfológica das células Transfusão Hemáceas Hipóxia tecidual Sequestro esplênico  eritropoetina Hematopoiese extramedular Deformidades ósseas  Absorção GI Ferro Esplenomegalia Hiperesplenismo Hemólise  BI  Hematopoiese hemossiderose Cirrose hepática Alteração endócrina Cardiomiopatia Icterícia Colelitíase

37. Defeitos do ritmo de síntese das globinas ou Talassemias  Talassemia Síndromes • Traço  talassêmico • Discreta anemia • Hipocromica ( HCM) • Microcitose ( VCM) • Doença da Hb H • Anemia hemolítica severa a moderada • Hipocromica ( HCM) • Microcitose ( VCM) • Hidropsia fetal • Incompatível com a vida

38.  Talassemia – Doença da Hb H 1 dos 4 Genes -globina presente -gene  mRNA  mRNA  globina  globina HbA Excesso  globina 4 (Hb H) Moderada Anemia hemolítica Moderada hipocromia ( HCM) Moderada Microcitose ( VCM) Esplenomegalia Moderadamente instável

39.  Talassemia – Hidropsia Fetal Hb Bart’s 4 Genes -globina ausentes  gene Ausência do  mRNA  mRNA ausência da  globina ausência da Hb F 4 Hb Bart’s Alta afinidade ao O2 Discretamente instável Anemia hemolítica Hipoxemia tecidual Falência Cardíaca Falência Hepática  albumina Edema (Hidropsia fetal) Hipoxemia e morte intra-útero