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肿瘤细胞特异性表达的细胞色素 P450 亚族 CYP1 设计靶向抗肿瘤前药物和 抑制剂研究进展

肿瘤细胞特异性表达的细胞色素 P450 亚族 CYP1 设计靶向抗肿瘤前药物和 抑制剂研究进展. 5091719009 尹琇映. 药酶. 药物在体内的代谢方式最重要的有氧化、还原、水解和结合，主要在肝脏内进行 。 这个酶系统在生理情况下，可以促进生理活性物质的灭活和排泄，另一方面也可以促进药物代谢，所以又叫药酶。. 细胞色素 P450. 细胞色素 P450 是一种多功能氧化还原酶，它可以使药物的烃基及芳香基羟化，使硝基及偶氮化合物还原成氨基，因它的一氧化碳结合物的吸收光谱高峰在 450nm 处，故叫 P450 。.

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肿瘤细胞特异性表达的细胞色素 P450 亚族 CYP1 设计靶向抗肿瘤前药物和 抑制剂研究进展

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Presentation Transcript

  1. 肿瘤细胞特异性表达的细胞色素 P450亚族CYP1设计靶向抗肿瘤前药物和抑制剂研究进展 5091719009 尹琇映

  2. 药酶 • 药物在体内的代谢方式最重要的有氧化、还原、水解和结合，主要在肝脏内进行。 这个酶系统在生理情况下，可以促进生理活性物质的灭活和排泄，另一方面也可以促进药物代谢，所以又叫药酶。

  3. 细胞色素 P450 • 细胞色素P450是一种多功能氧化还原酶，它可以使药物的烃基及芳香基羟化，使硝基及偶氮化合物还原成氨基，因它的一氧化碳结合物的吸收光谱高峰在450nm处，故叫P450。 Maria E.Jonsson; Cecilia Berg; Jared V.Goldstone, John J. Stegeman, New CYP1 genes in the frog Xenopus tropicalis, lab of forensic Sciences and Toxicology; lab of clinical Virology, university of Crete. Heraklion -2010

  4. CYP 负责维生素A和维生素D抗肿瘤代谢产物代谢的表达，是由于其在把细胞中的底物所诱导的。 高雅丽；美达，细胞色素P450与肿瘤，河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北 石家庄050011-2009

  5. CYP与肿瘤 最近已确定CYP2W1与有肿瘤特一行表达。这些结果表明，CYP在肿瘤形成和发展中有重要作用。 利用天然和合成小分子靶向CYP在纵留预防和治疗中有巨大应用前景。

  6. 设计能抑制酶的分子 1 设计能被酶激活的前药 2 能靶向酶免疫反应的免疫治疗 3 3 4 在肿瘤细胞中表达特异CYP的基因治疗 4 靶向CYP策略

  7. CYP1B1 • CYP1酶在人体中表达3种类型 CYP1A1,CYP1A2和CYP1B1 CYP家族的所有成员仅在肝外组织表达，但CYP1B1很独特，他在许多与正常组织相关的肿瘤中过度表达。这是人们对CYP1B1产生了很大的兴趣。 Vasilis Androutsopoulos; Nicola Wilsher; fandolph R.J. Arroo; Gerry A. Potter, Bioactivation of the phytoestrogen diosmetin by CYP1 cytochromes P450,Leicester school of Pharmacy, De Montfort University-2009

  8. CYP1B1在肿瘤发生中作用的证据 1. 表达增加

  9. Sample Slide  Bullet Points 2. 能激活几种致癌物。 C-4位羟基化。

  10. C-4位羟基 C-4位羟基化在雌激素相关肿瘤发生中有重要的作用。 （1）4-羟雌二醇是强效雌激素受体（ER）激动剂，他对ER的亲和力比雌二醇高1.5倍 （2）4-4-羟雌二醇接下来转变为3,4-醌雌二醇，它可与DNA结合向乘客产生变异的不稳定加成产物。 董宁宁；王明玉，细胞色素P450在肿瘤治疗中的研究进展，山东省肿瘤防治研究院内一科，山东 济南 250117 – 2009

  11. CYP1化疗第一策略 抑制CYP1B1 CYP1B1敲除小鼠对7,12-二甲基苯蒽诱导形成的肿瘤有强抵抗性。这些研究说明能阻断CYP1B1表达或活性的化学预防药物的潜在治疗效和安全性。 范岗; 彭向东; 郭志华，CYP450氧化还原酶的遗传多态对药物代谢的影响，中南大学临床药理研究所，湖南 长沙 410078 – 2009

  12. CYP1家族的成员受多环芳烃受体(AhR)转录调控。由于CYP1A1和CYP1B1时通过AhR诱导CYP1表达的多种致癌物活化所必需的，所以用AhR结合的激动剂，能诱导AhR/ARNT/DNA复合物形成及CYP1A1标得的激动剂。 CYP1家族的成员受多环芳烃受体(AhR)转录调控。由于CYP1A1和CYP1B1时通过AhR诱导CYP1表达的多种致癌物活化所必需的，所以用AhR结合的激动剂，能诱导AhR/ARNT/DNA复合物形成及CYP1A1标得的激动剂。 复合体 激动

  13. CYP1化疗第二策略 将非活性前药激化成细胞毒性化合物。 1. piceatannol : 据报道白藜芦醇在肿瘤细胞里通过CYP1B1可被活化成活性抗癌药

  14. 2. phortress 是苯丙噻唑的前药，已进入Ⅰ期临床试验。此药在体内外对抗敏感性肿瘤均表现出良好的临床前疗效。 Mao Ping; Qiao Ding-jun and Ma Xin-rong, Cyotochrome P450 and iatrology, Chengdu Insitutue of Biology, Chinese Academy of Sciences,Chengdu.610041-2011 中国抗生素杂志

  15. Sample Slide  Bullet Points • 设计成能被肿瘤特异性CYP1B1活化的前药还具有另外安全性优势：不必诱导CYP1酶。 列如：DMU-135在肿瘤内被CYP1B1转化成活性代谢产物 DMU-137， DMU-137是强效非选择性酪氨酸激酶抑制剂。 DMU-135正被开发成化学防护药，是第一个特异性靶向于CYP1B1激活的前药。

  16. 抑制雄激素生成而战胜 抑制生物异源物质代谢物 CYP1A1和CYP1B1在致癌物活化 l肿瘤中能被CYP活化的前药(phortress、氨基黄酮、DUM-135和AQ4N) 终结 CYP导向药物为肿瘤化疗提供了一条崭新的途经 For PowerPoint 97-2010

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