ÚVOD DO FARMAKOKINETIKY

1. ÚVOD DO FARMAKOKINETIKY ing.Jaroslav Chládek, PhD Prof. MUDr Jiřina Martínková, CSc 2007

2. Pohyb léčiva v organizmu a farmakokinetické procesy léčivo v místě podání p.o., i.m., s.c. a další cesty podání ABSORPCE, PRESYSTÉMOVÝ METABOLIZMUS A EXKRECE i.v., i.a. podání léčivo ve tkáních (vazba) léčivo v krevním oběhu (vazba) DISTRIBUCE léčivo v místě účinku (vazba) DISTRIBUCE ELIMINACE METABOLIZMUS EXKRECE

3. V různých částech organizmu se biologické bariéry bránící pohybu léčiva liší • pórů • kanálů • specifických transportérů

4. Cytoplazmatická membrána buňky • lipidová dvojvrstva z fosfolipidů překrytá proteiny • tloušťka 80-100 Angstremů • lipofilní molekuly jí proniknou ve zlomku sekundy

5. Epiteliální membrány (střevo, renální tubuly) • jedna vrstva navzájem spojených buněk • léčivo ve směru transportu překonává obě membrány • relativně neporézní, volně prostupné pouze pro lipofilní molekuly • obsahují řadu transportních systémů

6. Anatomické uspořádání a funkční vlastnosti cévního endotelu • Krevní kapiláry a membrány ledvinných glomerulů jsou velmi porézní a umožňují průnik polárních i nepolárních molekul až do značné velikosti (menší než albumin Mr 69000). To je velmi důležité zejména v ledvinách, exkrečním orgánu pro mnoho polárních nebo iontových, ve vodě rozpustných látek • Hematoencefalická bariéra. Cévní endotel v CNS neobsahuje póry. Proto polární molekuly nemohou tuto bariéru překonat. Lipofilní molekuly (dietyléter), např. celková anestetika (halothan) pronikají rychle a snadno. Na stejném místě je lokalizováno mnoho přenašečových systémů.

7. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organizmu 1. Fyzikálně-chemické vlastnosti: • A/ rozpustnost ve vodě • B/ rozpustnost v tucích (rozdělovací koeficient oktanol/voda) • C/ molekulová hmotnost, velikost a tvar molekuly • D/ acidobazické vlastnosti (ionizovatelnost skupin v závislosti na pH v různých biologických tekutinách)

8. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organizmu • A/ rozpustnost ve vodě: • podmínkou pro vstřebání z GIT (absorpce) je rozpad lékové formy a rozpuštění léčiva ve šťávách žaludku či lumen střeva • nerozpustná léčiva se pomalu a málo vstřebávají • B/ rozpustnost v tucích (rozdělovací koeficient oktanol/voda) • u většiny léčiv a jiných tělu cizích látek je pro prostup přes biomembrány nejdůležitější rozpustnost v tucích, která umožní překonat plazmatickou membránu volnou difůzí přes lipidovou dvojvrstvu

9. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organizmu • C/ molekulová hmotnost, velikost a tvar molekuly • relativní molekulová hmotnost většiny léčiv 100 - 1000 (výjimky např. lithium 7 nebo streptokináza >50 000) • malé polární molekuly bez náboje prostupují i malými póry plazmatické membrány (urea, voda, etanol, oxid uhličitý, oxid dusnatý) • membrány jsou nepropustné pro větší nabité molekuly a ionty • makromolekulární látky často zůstávají intravazálně

10. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organizmu • D/ acidobazické vlastnosti (ionizovatelnost skupin v závislosti na pH v různých částech organizmu) • řada léčiv má charakter slabých kyselin nebo zásad • stupeň ionizace podle Henderson-Hasselbachovy rovnice záleží na pK a pH prostředí

11. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organizmu Využití pro praxi: • Absorpce v žaludku a střevě:léčiva - slabé kyseliny - jsou v žaludku nedisociovaná a nenabitá (disociace je potlačena) a mohou se zde vstřebat pasivní difúzí. Léčiva - slabé zásady - jsou v žaludku protonovaná a mají kladný náboj a nemohou se zde vstřebat. Vstřebávají se ve střevě, kde pH je alkaličtější a léčivo je zde neprotonované, nenabité. • Reabsorpce z moči v ledvinných tubulech:reabsorpce léčiv -slabých kyselin -(barbituráty, acylpyrin) je potlačena v alkalické moči, protože tato léčiva jsou v ní disociovaná, nabitá. Při intoxikaci provádíme alkalizaci moči NaHCO3. Léčiva -slabé zásady - jsou naopak v kyselé moči protonovaná a nabitá. Při intoxikaci snižujeme pH moči chloridem amonným.

12. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organizmu 2. Transport přes biomembránu • Unášení krví • velmi rychlá distribuce do různých částí organizmu • Filtrace • průnik látek spolu s vodou přes póry • není to koncentračně závislý děj, nepodléhá saturaci • hnací silou je rozdíl v hydrostatickém a osmotickém tlaku • Volná difúze • hnací silou difúze neionizovaných léčiv je koncentrační gradient • nevyžaduje vnější zdroj energie • molekuly léčiva se rozpouští v lipidové vrstvě membrány a putují na její druhou stranu, kde se uvolňují, aby se vyrovnal koncentrační rozdíl na obou stranách

13. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organizmu • Nosičový transport • substrátová specifita • omezená kapacita (počet přenašečů) = saturabilita - existuje koncentrační maximum • kompetice (soutěžení) mezi léčivy a endogenními látkami nebo mezi léčivy navzájem o přenašeč = kompetitivní inhibice transportu • aktivní transport vyžadující energii probíhá proti koncentračnímu gradientu

14. léčivo kanál přenašeč volná difúze usnadněná difúze pasivní transport nevyžadující energii Volná difúze a usnadněná difůze Některé endogenní látky (např. cukry, aminokyseliny) a léčiva (penicilin, probenecid, furosemid, prokainamid, morfin, glukuronidy léčiv) jsou příliš polární nebo mají příliš velkou molekulu na to, aby překonaly membránu volnou difúzí. Tyto látky využívají přenašeče pro pohyb ve směru koncentračního gradientu, nevyžadující energii (usnadněnýá difúze). Transport může být saturován a může být místem kompetice více látek o stejný přenašeč.

15. Aktivní nosičový transport Spojený transport: Symport- transport 2 molekul stejným směrem. Antiport - transport 2 molekul opačným směrem. Gradient koncentrací 1. molekuly může být hnací silou transportu 2. molekuly proti jejímu konc. gradientu.

16. Obecné zákonitosti pohybu léčiva v organizmu 3. Vazba léčiv • na plazmatické proteiny - vazba transportní lipofilních látek • na krevní buňky - transportní a depotní vazba • na tkáňové proteiny a jiné struktury - depotní vazba, prodlužuje pobyt léčiva v organizmu) • na receptor důležitá pro účinek

17. Druhy vazebných sil – chemická podstata vazby Kovalentní vazba - (vazebná energie 200-400 kJ/mol) • ireverzibilní, nevýhodný druh vazby léčiva • jsou taková léčiva : aspirin, chemoterapeutika, organofosfáty (toxiny) Koordinačně kovalentní vazba mezi donorem a akceptorem elektr. páru: - cheláty EDTA a kalcia nebo jiných iontů Iontová vazba - (20 kJ/mol) • častá při vazbě léčiva na receptor Vodíkové můstky: (10 kJ/mol) • může určovat přesnou polohu léčiva na receptoru a stabilizovat jej na receptoru Van der Waalsovysíly: (2 kJ/mol) • indukované dipóly • uplatňuje se při specifických změnách konformace receptoru po navázání aktivní látky

18. Obecné vlastnosti vazby léčiv na plazmatické bílkoviny Vazba je: • dynamická L + B ----- LB ------ L + B • Reverzibilní • Kompetitivní

19. Plazmatické proteiny vážící léčiva: Kyselá léčiva, anionty v prostředí plazmy (pH 7,4) se váží na albumin. Příklady léčiv:salicyláty, sulfonamidy, peniciliny. Endogenní látky: bilirubin, žlučové kyseliny, mastné kyseliny Bazická léčiva, kationty v prostředí plazmy (pH 7,4)a neionizovaná lipofilní léčiva se váží na globuliny (a1-kyselý glykoprotein), lipoproteiny a albumin Příklady léčiv:chinidin, digitoxin, cyklosporin A, tricyklická antidepresiva, lidokain, propranolol. Endogenní látky: steroidy, vitaminy, ionty

20. Rozdíly mezi léčivy v rozsahu vazby na plazmatické bílkoviny: léčivo vázané na bílkoviny (%) fu (volná frakce v %) kofein 10 90 digoxin 23 77 gentamicin 50 50 fenytoin 87 13 diazepam 96 4 tolbutamid 99 1 warfarin>99< 1

21. Pokles vazebných míst při hypoalbuminémii zvyšuje volnou koncentraci léčiv s vysokou vazbou

22. ABSORPCE LÉČIVA Je proces, kterým léčivo v metabolicky nezměněné formě proniká do krevního a lymfatického oběhu. Rozsah a rychlost tohoto procesu ovlivňuje nástup, intenzitu a dobu trvání účinku.

23. Faktory, které ovlivňují absorpci • fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva a mechanismy jeho transportu přes biomembrány • léková forma:tableta, kapsle, suspenze, roztok • místo absorpce, které je určeno cestou podání • absorpční plocha (tenké střevo>>žaludek) • prokrvení místa absorpce (intramuskulárně podané léčivo je vstřebáno rychleji než subkutánně podané léčivo)

24. Cesty podání a jejich vliv na farmakokinetiku a účinek léčiva

25. I. Parenterální (injekční, infúzní) podání A. Intravenózní B. Intraarteriální C. Intramuskulární D. Subkutánní E. Intratekální II. Enterální podání A. PerorálníB. Sublingvální C. Rektální

26. III. Inhalační podání A. pro systémové účinky (typicky inhalační anestetika) B. pro lokální účinky v dýchacích cestách (antiastmatika) IV. Topické podání (místní) A. PerkutánníB. Intranazální C. Intraokulární

27. I. Parenterální podání A. i.v. bolus, i.v. infuze výhodynevýhody • rychlé dosažení vysokých konc. • nástup účinku za 1-2 minuty • podání přesné dávky (není absorpce a presystémová eliminace) • dobře se titruje dávka (i po malých částech) • vysoká počáteční koncentrace=riziko NÚ (red man syndrom při podání vankomycinu) • bolestivé • invazivní = aseptické podmínky • vyžaduje zručnost Léčiva v olejovém vehikulu, suspenzi nebo v roztocích látek způsobujících hemolýzu nebo hemokoagulaci nemohou být podána intravenózně!!!

28. I. Parenterální podání B. Intraarteriální - regionální infúze nebo injekce cytostatik C. Intramuskulární výhody:nevýhody • bolestivé • při špatné krevní srážlivosti nepoužitelné • léčivo se může vysrážet a pomalu se absorbovat • variabilní vstřebání • vyžaduje menší zručnost personálu • mohou se podat olejové suspenze nebo roztoky • nástup účinku za 10-15 min (u vodných roztoků léčiv)

29. Intramuskulární podání různých přípravků penicilinu G ve stejné dávce ve 3 lékových formách) • vodný roztok • prokain-penicilin G v oleji • prokain-penicilin G v oleji se stearanem hlinitým (AP-I.M.)

30. I. Parenterální podání C. Subkutánní podání výhody:nevýhody: • nemohou být podány velké objemy • bolestivé, možné porušení tkání • rozsah a rychlost absorpce závisí na místě podání • rychlá absorpce vodných roztoků léčiv • nástup účinku za 20 minut • stačí malá zručnost perzonálu • mohou být podány suspenze

31. II. Enterální podání A. Perorální výhodynevýhody • často nerovnoměrný a neúplný přívod léčiva • compliance nemocného • nevolnost, zvracení • bezvědomí, velmi malé děti • zvýšená pravděpodobnost interakcí léčiv mezi sebou a s potravou • mnoho léčiv se degraduje v prostředí GIT (např. v žaludku) • některá léčiva se neúplně vstřebávají nebo existuje metabolický first-pass efekt • snadné, pohodlné • ekonomické • nebolestivé, neinvazivní • bezpečné • neklade požadavky na zručnost perzonálu • nástup účinku většinou za 30 minut

32. II. Enterální podání B. Sublingvální(nitrogycerin a jiné nitráty) výhody:nevýhody: • jen málo léčiv se dostatečně vstřebá • pacient nesmí předčasně polknout léčivo • obtížná compliance • rychlý nástup účinku (3-5 min) • obchází first-pass efekt

33. II. Enterální podání C. Rektální výhody:nevýhody: • pokud nemocnému není možné podat léčivo perorálně (bezvědomí) • vhodné u dětí (horečka+zvracení) • léčivo se částečně vyhne metabolizmu při prvním průchodu játry • absorpce neúplná a proměnlivá • mnoho nemocných má averzi vůči této cestě podání • léčivo nebo jiné látky z lékové formy mohou lokálně iritovat

34. nemocnýi.v. 1100 2 100 3 100 4 100 5 100 6 100 průměr 100 per os 17 49 53 13 35 37 34 rektálně 59 87 80 31 100 59 71 Procento z podané dávky lidokainu, které dosáhlo systémové cirkulacepo podání i.v., perorálně a rektálně de Boer et al. Clin Pharmacol Ther 26:701-709, 1979.

35. III. Inhalační podání A. pro vyvolání celkového účinku: - inhalační anestetika(halotan, oxid dusný, enfluran) B. pro lokální (topický) účinek v dýchacích cestách - protizánětlivá preventivní terapie astmatu inhalačníkortikosteroidy (např. beklometazon, budesonid, flutikazon) - úlevová bronchodilatační terapie (astma a CHOPN) betaagonisténapř. terbutalin, albuterol)

36. III. Inhalační podání výhody:nevýhody: • je možné dobře titrovat dávku • rychlý nástup účinku (2 min) • při topickém účinku v dých. cestách, je výhodný poměr mezi vysokou topickou aktivitou a nízkými systémovými nežádoucími účinky • i nemocní s těžším onemocněním plic jsou schopni inhalovat léčivo • vyžaduje koordinaci (tlakové aerosolové dávkovače-spreje) • variabilní dostupnost v závislosti na technice inhalace

37. III. Inhalační podání Nové možnosti inhalačního podávání léčiv, která není možné podat perorálně: • inzulin • morfin • gamainterferon ( léčba hep. B a C, sclerosis m.) • heparin • alfa-1 antitrypsin ( plicní emfyzém a cystická fibróza)

38. IV. Topické podání • perkutánní = relativně pomalé vstřebávání léčiv z transdermálních terapeutických systémů, např. při estrogenové substituční terapii, podání analgetika fentanylu, nikotinová substituce • napodobuje i.v. infuzi (tj.plynulý přísun léčiva konstantní rychlostí) • léčivo nepodléhá first=pass metabolizmu • permeabilita kůže se liší: plantar < vnitřní strana předloktí < kůže na hlavě < kůže boltce • absorpce může být nekonstantní • kosmeticky rušivé

39. IV. Topické podání B. Intranazální podání Známé především pro časté podávání léčiv, která působí místně (vazokonstrikční látky, antihistaminika, kortikosteroidy). Léčiva podaná intranazálně se mohou vstřebat a rychle proniknout do CNS. To je výhodné při podávání: vasopresinu, sedativ a narkotik pro rychlou předoperační analgézii (fentanyl, midazolam), analgetika diamorfin. Intranazálně se podává lososí kalcitonin, chřipková vakcína, peptid uvolňující růstový hormon, dále drogy (kokain)

40. DISTRIBUCE LÉČIVA • I. obecné principy • speciální případy distribuce • - distribuce do CNS • - prostup placentou

41. DISTRIBUCE LÉČIVA Distribuce léčiva je obousměrný transport léčiva ze systémového oběhu do různých orgánů, tkání a tělesných tekutin. Charakter tohoto procesu, tj. kam, v jaké míře a jak rychle se léčivo distribuuje závisí na jeho fyzikálně-chemických vlastnostech, tj. zejména na schopnosti překonávat biologické membrány a vázat se v různých tkáních.

42. Fyziologické objemy tělních tekutin extracelulární intravazální intersticiální intracelulární 28 L 9 L 3 L 4% hm. 13% hm. 41% hm.

43. Rozdělení léčiv podle rozsahu distribuce 1/ léčivo převážně zůstává v systémové cirkulaci a jeho distribuce je nízká. Příkladem je dextran (některé látky makromolekulárního charakteru), heparin a léčiva s vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny 2/ látky (etanol) a léčiva (některé sulfonamidy) s malou molekulou a hydrofilními vlastnostmi se rovnoměrně a rychle distribuují v objemu celkové tělesné vody (IVT, ECT, ICT)

44. Rozdělení léčiv podle rozsahu distribuce 3/ jen málo léčiv se váže ve vysokých koncentracích specificky pouze v určité tkáni, která může ale nemusí být místem jejich terapeutického účinku (jód ve štítné žláze, chlorochin v játrech, tetracyklin v kostech a vyvíjejících se zubech, amiodaron v tukové tkáni) 4/ většina léčiv se distribuuje nerovnoměrně do různých částí organizmu. Obvykle nejvyšší koncentrace nalézáme v orgánech účastnících se metabolizmu a exkrece (játra, ledviny, tenké střevo).

45. Faktory ovlivňující rychlost a rozsah distribuce • rychlost distribuce(kinetický děj) - permeabilita biologických membrán - perfúze orgánů krví • rozsah distribuce(konečný stav) - rozpustnost v lipidech - vztah pH prostředí a pKa léčiva u ionizovatelných látek - vazba na transportní bílkoviny plazmy a na erytrocyty - vazba na tkáňové bílkoviny a struktury

46. Faktory ovlivňující rychlost distribuce: Permeabilita membrán pro léčiva Stěny krevních kapilár jsou relativně dobře propustné.Pronikají jimi velmi snadno l i p o f i l n í léčiva. H y d r o f i l ní léčiva pronikají hůře a v závislosti na velikosti molekuly (nízkomolekulární látky pronikají rychle). Pro transport i o n i z o v a t el n ý c h látek s větší molekulou z krevních kapilár má určující význam vztah mezi pKa a pH krve.

47. Permeabilita membrán pro léčiva Permeabilita kapilár je vysokáv ledvinách a jaterních sinusoidech a nízká v mozku, kde jsou kapiláry propustné pouze pro lipofilní léčiva(hematoencefalická bariérapro polární a méně lipofilní látky)

48. Faktory ovlivňující rozsah distribuce: vazba léčiva • Vazba na transportní bílkoviny plazmy: V y s o k á vazba na bílkoviny plazmy obvykle omezuje: d i s t r i b u c i léčiva extravaskulárně. Záleží ovšem především na poměru mezi vazbou v plazmě a ve tkáních, i r y c h l o s t e l i m i n a c e v ledvinách. Albumin je nejdůležitější transportní protein z kvalitativního (váže nejvíce léčiv s různou strukturou) i kvantitativního hlediska (50% celkové bílkoviny).

49. plazma extracelulární tekutina protein plazmy tkáňový protein léčivo Reverzibilní vazba léčiva v plazmě a ve tkáních

50. Faktory ovlivňující rychlost distribuce: Perfúze orgánů a tkání krví orgán rychlost perfúze % srdečního výdeje (ml/min/g tkáně) kosti 0.02 5 mozek 0.5 14 tuková tkáň 0.03 4 srdce 0.6 4 ledviny 4.0 22 játra 0.8 27 koster. svalstvo 0.025 15 kůže 0.024 6