Měření asociací v epidemiologických studiích

1. Měření asociacív epidemiologických studiích Marek Malý

2. Individuální a skupinová data • Klinický přístup (=individuální) • Lékař vždy léčí konkrétního pacienta, ale každý pacient se podstatným způsobem v mnoha rysech liší od jiných pacientů • Skupinový přístup • Vzhledem k velké variabilitě biologického materiálu nevyplývá z jednoho pozorování žádná obecná informace. Nutno popsat a porovnat rozložení dat u skupin osob.

3. Epidemiologie • Zabývá se studiem a kvantifikací výskytu nemocí ve skupinách lidí. • Soustřeďuje se na vyhodnocování hypotéz o příčinách nemocí a hledá souvislosti mezi výskytem nemoci a charakteristikami osob a jejich životního prostředí.

4. Kroky při realizaci studie • Formulace teoretického problému • Formulace pracovních hypotéz • Stanovení primárních a sekundárních cílů studie • Rozhodnutí o cílové a studované populaci, opora výběru • Plán studie, rozsah výběru • Rozhodnutí o technice sběru informací • Konstrukce nástrojů pro tento sběr (dotazníky, …) • Pilotní studie / Předvýzkum • Sběr dat • Vkládání dat do počítače, kontrola chyb • Vlastní analýza dat • Interpretace, závěry, případné zobecnění

5. Typy epidemiologických studií • OBSERVAČNÍ (POZOROVACÍ) [DESKRIPTIVNÍ, ANALYTICKÉ] • popisy jednotlivých případů či série případů • ekologické studie • průřezové studie • studie případů a kontrol • kohortové studie • INTERVENČNÍ (EXPERIMENTÁLNÍ) • klinické studie • terénní intervenční studie

6. Typy jevů a proměnných • Kvantitativní (numerické) • diskrétní (zpravidla celočíselné - počty) • spojité (jakákoli hodnota v určitém rozsahu je možná; omezení dáno jen přesností měření) • Kvalitativní (kategoriální) • binární (dvě kategorie; ano-ne) • nominální (několik kategorií bez uspořádání) • ordinální (několik kategorií s uspořádáním)

7. Základní cíle observačních studií • Popis frekvence výskytu onemocnění: incidence, prevalence • Zkoumání vztahu mezi dvěma proměnnými • Expozice (rizik. faktor): ano x ne, příp. ordinální či spojitá vel. • Následek (onemocnění): ano x ne, příp. ordinální veličina • Ukazatele asociace (síly vztahu): RR, OR, AR, SMR • Testy hypotéz o síle asociace • Otázky o kauzalitě • Faktory ovlivňující správnou interpretaci zjištěné asociace • zkreslení (bias) • zavádějící faktor (confounder) – „třetí proměnná“ • náhoda (chance)

8. Podíl, měra, míra • Podíl, proporce, rel. četnost (proportion) • bezrozměrný podíl, v němž čitatel je součástí jmenovatele, odhaduje riziko • podíl počtu chlapců v celk. počtu narozených dětí • Poměr (ratio) • čitatel není součástí jmenovatele; má rozměr • poměr počtu narozených dívek k počtu narozených chlapců • Míra (rate) • speciální forma podílu zahrnující specifikaci času • počet úmrtí na součet osobočasů v riziku

9. Koncepce osoba-čas(Person-years) • za každou osobu se do ukazatele přičte příspěvek odpovídající délce jejího sledování – „době strávené v riziku“ (ve dnech, v rocích) • 12 osob sledovaných po dobu 1 měsíce přispívá stejně jako 1 osoba sledovaná 1 rok • u velké populace zhruba stejné jako: průměrná velikost populace x délka sledování významná úloha ve jmenovateli, kde mají být jen osoby „v riziku“

11. Měření frekvence nemoci • požadavek kvantifikace výskytu nemoci je v epidemiologickém sledování klíčový • je třeba znát • absolutní počet nemocných • velikost populace, z níž nemocní pocházejí • časové období, ve kterém byly údaje shromážděny • ukazatelé četnosti (frekvence) nemoci - tzv. ukazatelé nemocnosti - jsou tedy mírou množství nemoci v určitém místě a čase; zpravidla se vyjadřují jako procento či na 1000, resp. 100000 obyvatel

12. Prevalence a incidence • Incidence charakterizuje, kolik nových případů se objevilo v populaci v daném časovém intervalu (často roce); vlastně je ukazatelem dynamiky onemocnění, rychlosti nárůstu • Prevalence informuje o úrovni nemocnosti v určitém okamžiku, popisuje podíl případů nemoci existujících např. v daném dni (okamžitá), případně měsíci atp. (intervalová) • Ukazatele se vztahují na počet exponovaných osob, resp. na součet období, po která byly osoby sledovány (osobočas)

13. Prevalence a incidence počet všech osob se zkoumaným onemocněním ve studované populaci v daném okamžiku (Okamžitá) prevalence = ------------------------------------------ počet osob v populaci ve stejném okamžiku počet případů onemocnění, které se vyskytly ve studované populaci v daném časovém intervalu Intervalová prevalence = --------------------------------------------- součet osobočasů v populaci ve stejném časovém intervalu počet nově zjištěných případů onemocnění ve studované populaci v daném časovém intervalu Incidence = --------------------------------------------- součet osobočasů v populaci ve stejném časovém intervalu počet nově zjištěných případů onemocnění ve studované populaci v daném časovém intervalu Incidence = --------------------------------------------- střední stav studované populace

15. Incidence a prevalence • Změna incidence odráží změnu v etiologických faktorech (rizikových, protektivních) • Změna prevalence odráží změnu v incidenci,v délce trvání onemocnění či v obojím • Úroveň prevalence závisí na zakončení nemoci (uzdravení, úmrtí) • Pokud jsou prevalence, incidence i délka stabilnía prevalence < 10 %, platí přibližně prevalence  incidence  prům. délka onemocnění

16. Průřezová studie

17. Průřezová studie • Výběr jedinců do studie probíhá k jednomu časovému okamžiku - obecně bez znalosti expozice a nemoci • Může zjišťovat prevalenci jak expozice tak nemoci • Vhodné zejména pro nemoci, které nejsou rychle fatální, nevhodné pro vzácné nemoci či expozice • Relativně snadný sběr dat, relativně levné • Citlivé vzhledem ke zkreslení (bias) • Nelze stanovit, zda byla dříve expozice či nemoc (kauzalita)

18. Průřezová studie - příklady • NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) • MONICA

19. Kohortová studie

20. Kohortová studie • PRINCIP: Vytvoření skupin na základě údaje o expozici a kompletní dlouhodobé sledování všech skupin (follow-up) stejným způsobem; možno sledovat (v podobě incidence) celé spektrum následků jedné expozice (více nemocí) • Na začátku zařazeny jen osoby bez onemocnění • Organizace studie: prospektivní, retrospektivní (historická) • Nejúplnější a flexibilní popis vývoje od expozice k nemoci • Může objasnit časové souvislosti mezi expozicí a nemocí, zachytit dynamiku vzniku zkoumané závislosti • Vhodné pro vzácně se vyskytující expozice (příčiny) • Odolnost vůči výběrovému zkreslení • Naprosto nevhodná pro nemoci se vzácným výskytem • Velké finanční a časové nároky • Validitu narušují ztráty jedinců ze sledování

21. Kohortová studie

22. Kohortová studie

23. Kohortová studie - příklady • Studie britských lékařů • Studie horníků uranových dolů • Framinghamská studie

24. Studie případů a kontrol

25. Studie případů a kontrol • PRINCIP: porovnání podílu osob exponovaných zkoumanému (rizikovému) faktoru ve skupině nemocných (PŘÍPADY) a zdravých (KONTROLY) • Vhodné pro studium incidence nemocí vzácných a s dlouhou latencí • Lze studovat více potenciálních příčin nemoci • Založeno na popisu expozice v minulosti – potenciálně nepřesné záznamy či vzpomínky - zkreslení • Neúplná kontrola vlivu dalších proměnných • Často obtížná volba kontrolní skupiny, ta přitom podstatně ovlivňuje validitu • Nelze přímo popsat incidenci mezi exponovanými a neexponovanými

26. Status Expozice PŘÍPAD KONTROLA Celkem ano a b a+b ne c d c+d Celkem a+c b+d n=a+b+c+d Studie případů a kontrol

27. Studie případů a kontrol - příklady • Kouření a rakovina plic (Doll, Hill, BMJ 1950) • Alkohol a rakovina jícnu (viz Breslow, Day I, 1980) • Hormonální antikoncepce a infarkt myokardu (Rosenberg, Am. J. Epidemiol. 1980) • Konzumace kávy a rakovina slinivky břišní (MacMahon, NEJM, 1981)

28. Vztah kohortové studie ke studii případů a kontrol • Studie případů a kontrol často slouží k prvnímu prověření hypotézy a z nich vycházejí podrobnější a přesnější kohortové studie. • V tzv. vnořené studii případů a kontrol (nested case-control study) jsou případy a kontroly vybírány z již existující kohorty, a je pro ně proto k dispozici základní informace o expozici rizikovým faktorům. Detaily se pak dohledávají jen pro menší počet jedinců zařazených ve vnořené studii (zejména se redukuje počet zdravých), což je výhodné zvláště tehdy, když je dohledání nákladné. • Studie případů v kohortě (case-cohort study) je založena na analýze dat osob ze subkohorty (vybrané v úvodu kohortové studie) a všech případů onemocnění.

29. UKAZATELE ASOCIACE • Relativní riziko • Poměr šancí • Atributivní riziko • Standardizovaný úmrtnostní index (SMR)

30. (ABSOLUTNÍ) RIZIKO • RIZIKO (RISK) - pravděpodobnost výskytu sledovaného jevu; odhadujeme ji pomocí relativní četnosti (počet nemocných ku počtu všech osob ve skupině); mezi 0 a 1 • V exponované skupině: R1=a/(a+b) • V neexponované skupině: R2=c/(c+d)

31. Kohortová studie • RR = R1 / R2 = 1,39 • 95% CI: (0,91; 2,13) • χ2= 2,27; p=0,132 • R1=27 / 482 = 0,056 • R2 = 77 / 1908 = 0,040

32. Interpretace intervalu spolehlivosti • Interval spolehlivosti pro RR lze použít při testování významnosti: testuje se H0: RR=1 (hodnota 1 odpovídá tomu, že není žádný rozdíl v riziku onemocnění mezi exponovanou a neexponovanou populací). • Pokud hodnota 1 není pokryta 100(1-α)% intervalem spolehlivosti, nulovou hypotézu lze zamítnout na hladině α[např. 95% CI, α=0,05], v opačném případě H0 nezamítáme. • Oproti p-hodnotě získáme navíc představu o přesnosti odhadu parametru a o tom, zda rozsah výběru byl dostatečně veliký.

33. Relativní riziko • poměr rizika onemocnění v exponované a v neexponované populaci • ukazatel asociace odhadující sílu vazby mezi expozicía nemocí • vyjadřuje, kolikrát je větší riziko následku u exponovaných v porovnání s neexponovanými • RR může nabývat hodnot mezi 0 a nekonečnem • RR=1 .. není vztah mezi expozicí a následkem • RR>1 .. pozitivní vztah • RR<1 .. inverzní vztah (expozice chrání před následkem)

34. Relativní riziko RR

35. Šance (ODDS) • ŠANCE (ODDS) - poměr pravděpodobnosti,že ke sledovanémujevu došlo, vzhledem k pravděpodobnosti, že k tomutojevu nedošlo(počet nemocných ku počtu zdravých);mezi 0 a nekonečnem • V exponované skupině: [a/(a+b)] / [b/(a+b)]=a/b • V neexponované skupině: [c/(c+d)] / [d/(c+d)]=c/d

36. Studie případů a kontrol • OR = O1 / O2 = 1,60 • 95% CI: (0,99; 2,58) • χ2= 4,13; p=0,042 • O1=23 / 304 = 0,076 • O2 = 133 / 2816 = 0,047

37. ODDS RATIO – poměr šancí OR • Interpretace OR je podobná jako u RR,ovšem s použitím šance místo rizika • OR může nabývat hodnot mezi 0 a nekonečnem • OR je jediná možnost charakterizace velikosti asociace ve studii případů a kontrol • OR je dobrým odhadem relativního rizika, pokud je výskyt onemocnění v populaci relativně nízký • U onemocnění s častým výskytem (vysokou prevalencí) je nutno RR a OR považovat za dva různé ukazatele

38. ODDS RATIO – poměr šancí OR

39. ODDS RATIO – poměr šancí OR • Disease odds ratio • Exposure odds ratio ve studii případů a kontrol se zpravidla z populace nevybírá stejný podíl nemocných a zdravých odhad relativního rizika by byl zkreslený, lze odhadovat jen podíly exponovaných mezi zdravými a mezi nemocnými

40. Vztah mezi šancía pravděpodobností Pravděpodobnost 1/3  šance 1/2; pravděpodobnost 1/100  šance 1/99 Úmrtí: RR=(2/100)/(1/100)=2; OR=(2/98)/(1/99)2 Přežití: RR=(98/100)/(99/100) 1; OR=(98/2)/(99/1) 0,5

41. P-hodnota (P-VALUE) • pravděpodobnost, že za platnosti nulové hypotézy H0 nastane právě takový výsledek,jaký byl pozorován, nebo ještě extrémnější(tj. vzdálenější od H0) • malá p-hodnota svědčí proti platnosti H0 • význam slova „malá“ určuje předem zvolená hladina významnosti α, na níže se testování provádí (typicky α=0.05) • kdybychom zvolili hladinu významnosti právě rovnou p-hodnotě, byl by výsledek přesně na hranici statistické významnosti

42. Intervaly spolehlivosti

43. Síla asociace, kauzalita • Čistě statistickými postupy nelze prokázat, zda vztah mezi veličinami je či není kauzální – testuje se, zda existuje asociace/vazba • Čím větší je RR nebo OR, tím lze spíše očekávat, že vztah mezi expozicí a následkem je kauzální, i když tomu tak nemusí být ani u velmi silné vazby • Pro úvahy o kauzalitě nutno dále posoudit: časový sled, specificitu (příčiny a následku), soulad s dosud známými fakty, biologickou plausibilitu, konzistenci závěrů různých studií • Pro interpretaci je kromě vlastní hodnoty RR (OR) vždy nutná znalost intervalu spolehlivosti a rozsahu výběru

44. Síla asociace Jaký je rozdíl ve výpovědi o síle asociace v následujících situacích? OR #1: OR = 1.4 95% CI = (0.7 - 2.8) OR #2: OR = 1.4 95% CI = (1.2 - 1.7) OR#3: OR = 9.8 95% CI = (1.8 - 21.3) OR#4: OR = 6.6 95% CI = (5.9 - 8.1)

45. Kohortová studie – horníci českých uranových dolů, expozice radonu a jeho dceřiným produktům SMR – standardizovaný úmrtnostní index E – počet případů, který by se v kohortě vyskytl, kdyby v ní platily stejné věkově specifické úmrtnosti jako v obecné populaci ČR

46. Atributivní riziko AR • Ukazatel AR udává, za jakou část případů nemoci je zodpovědná expozice (za předpokladu příčinného vztahu mezi zkoumanou expozicí a následkem). • Takto můžeme popsat počet případů nemoci mezi exponovanými, které by se nevyskytly, kdybychom dokázali zcela eliminovat expozici. • Z praktického hlediska je takto dáno maximální snížení nemocnostiu exponovaných osob, kterého lze dosáhnout odstraněním rizikového faktoru. • Na rozdíl od relativního rizika, které měří sílu asociace mezi expozicí a následkem, atributivní riziko je mírou dopadu této asociace v kontextu studia veřejného zdraví. • V porovnání s RR se však ze zjištěné hodnoty AR rizika jen velmi těžko vyvozují zobecnění na jiné populace, neboť AR silně závisína incidenci/prevalenci v neexponované skupině.

47. Rozdíl rizik (atributivní riziko)

48. Potřebný počet léčených (Number needed to treat) • Převrácená hodnota rozdílu rizik, NNT=1/RD,je speciální měrou počtu osob, které připadajína každý další případ nemoci, resp. které bybylo třeba ošetřit, aby se předešlo vzniku jednoho případu.

49. Atributivní frakce • Odhad podílu nemocných mezi exponovanými, který jde na vrub expozice, „AR v procentech“

50. Kohortová studie s osoboroky – horníci českých uranových dolů • Incidence leukémie • IE=9 / 23286  38,65 na 100000 • IĒ = 18 / 244159  7,37 na 100000 • RR = 38,65 / 7,37 = 5,24 • 95% CI: (1,93; 10,96) [relativní riziko] • RD = 38,65 - 7,37  31,28 na 100000 • 95% CI: (17,77; 44,78) [rozdíl rizik] • AF=(38,65 - 7,37) /38,65  80,9 % • 95% CI: (57,54; 91,43) [atributivní frakce]