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生命情報学　（９） 代謝ネットワーク

生命情報学　（９） 代謝ネットワーク. 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター. 本日の講義内容. 代謝ネットワーク ミカエリスメンテン式 代謝流束解析 階層型スケールフリーモデル. 代謝ネットワーク. 代謝. 生体内における 化学反応 物質代謝 ：化合物（生体高分子を含む）の合成、分解、変換 エネルギー代謝 ：エネルギーの出入りや変換 代謝経路の例 解糖系 ：糖を分解してピルビン酸などを生成 TCA 回路 （クエン酸回路）：ピルビン酸などから ATP や NADH を生成 カルビン回路 ：光合成により糖を生成

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生命情報学　（９） 代謝ネットワーク

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Presentation Transcript

  1. 生命情報学　（９）代謝ネットワーク 阿久津　達也 京都大学　化学研究所 バイオインフォマティクスセンター

  2. 本日の講義内容 • 代謝ネットワーク • ミカエリスメンテン式 • 代謝流束解析 • 階層型スケールフリーモデル

  3. 代謝ネットワーク

  4. 代謝 • 生体内における化学反応 • 物質代謝：化合物（生体高分子を含む）の合成、分解、変換 • エネルギー代謝：エネルギーの出入りや変換 • 代謝経路の例 • 解糖系：糖を分解してピルビン酸などを生成 • TCA回路（クエン酸回路）：ピルビン酸などからATPやNADHを生成 • カルビン回路：光合成により糖を生成 • 多くの代謝反応は酵素（≒タンパク質）により触媒される

  5. ミカエリス・メンテン式

  6. 化学反応の微分方程式による記述例 • 例：分子Aが１個と分子Bが1個が反応して、分子ABが1個できる • 分子Xの濃度を[X]とした時の、ABの濃度変化 • 平衡状態におけるAの全体量に対するABの比率 k1 A + B AB k2

  7. ヒル式 • 分子Aが１個と分子Bがn個が反応して、分子A(nB)が1個できる • 平衡状態におけるA(nB)の比率 k1 A + nB A(nB) k2

  8. ヒル式の様子 • K=10の場合 • [B]が増えるに従い１に近づく • n が大きいと、K の付近で急速に0から1へと変化 　（⇒スイッチの役割）

  9. ミカエリス・メンテン式 （１） • 基質をS、 酵素をE、 その複合体をES、さらに、ESから生成物Pができるとする k1 k3 E + S ES E + P k2 基質(S) 生成物(P) 活性部位 酵素(E) 酵素-基質複合体 (ES) 酵素(E)

  10. ミカエリス・メンテン式 （２） k1 k3 E + S ES E + P k2

  11. ミカエリス・メンテン式 （３） k1 k3 E + S ES E + P k2

  12. ミカエリス・メンテン式 （４） （酵素反応の）特徴 • [S]が小さい時は、生成速度は 　　　　ほぼ線形に増加 • [S]が大きくなると頭打ち

  13. 代謝流束解析

  14. 代謝流束解析（１） • 定常状態を対象 • 化合物の生成量と消費量のバランスを一次式で表現 v1 X1 v2 v6 v3 X2 X3 v4 v5 X4

  15. 代謝流束解析（２） v1 X1 v2 v6 v3 X2 X3 v4 v5 X4

  16. 代謝流束解析（３） • 解は一意に決まらない • しかし、v1, v6 を指定すれば一意に決定 ⇒外部状態（v1,v6)から、内部状態を推定可能 v1 X1 v2 v6 v3 X2 X3 v4 v5 X4

  17. 代謝流束解析（４） • v2, v3, v4, v5に制約がある場合に、X2の生成量を最大化したい ⇒　線形計画問題 ⇒　微生物工学などへの応用

  18. 基準モードと極値パスウェイ（１） • 代謝流量を基本的な流れの重ね合わせで表現 • 基準モード • 定常状態を維持する流れ • 極小数の反応で構成 • 極値パスウェイ • 他のモードの非負係数の線形結合で表わされない基準モードの集合 • 「どの酵素群を不活性化させれば、特定の化合物を合成不可能にできるか」やネットワークのロバスト性の解析に有用 v4 v1 v5 A B A B v3 v2 C C v6 代謝 ネットワーク 基準モード の例

  19. 基準モードと極値パスウェイ（２） A B M1 M2 A B • M1,M2,M3,M4はすべて基準モード • 極値パスウェイは M1, M2, M3 C C A B A B M3 M4 C C

  20. 基準モードの応用（１） B B Bext Bext E E Eext Eext C C Aext A Aext A D Dext D Dext B Bext B Bext E Eext E Eext C Aext A C Aext A D Dext D Dext B B Bext Bext E E Eext Eext C C Aext A Aext A D Dext D Dext

  21. 基準モードの応用（２） B Bext E Eext C Aext A • Eextを生成せずに、Dextのみを生成のは不可 • 一方、ある反応を不活性化することによりEextのみを生成可 D Dext B Bext B Bext E Eext E Eext C Aext A C Aext A D Dext D Dext B B Bext Bext E E Eext Eext C C Aext A Aext A D Dext D Dext

  22. 階層型スケールフリーネットワーク

  23. 階層型スケールフリーネットワーク • 優先的選択法によるスケールフリーネットワーク • クラスター係数の平均値（　　 ）が小さい（） • 実際の代謝ネットワーク • クラスター係数の平均値が大きい • 階層的な構造をしていると考えられる ⇒　クラスター係数が大きな階層的スケールフリーネットワークの構成法

  24. 階層型ネットワークの構成法 [Ravasz et al, Nature, 2002] • 再帰的、かつ、決定的（乱数を使わず）に構成 • フラクタル的 • L角形を使うと • クラスター係数 　は定数オーダー

  25. 階層型ネットワークの解析

  26. L+Mモデル • Barabasi のモデルの拡張 • ２より大きな任意の値にいくらでも近いγを持つネットワークを構成可能 　　(Barabasi モデルでは γ<2.58 ) (M=2) (L=2)

  27. L+M モデルの解析

  28. Barabasiらの階層モデルの解釈 • Barabasi らの階層スケールフリーモデル　 　　⇒　L+Mモデルにおける M=1の場合に相当 L=3, M=1

  29. まとめ • 代謝 • 生体内における化学反応 • ミカエリス・メンテン式 • 酵素反応による生成物の生成速度 • 代謝流束解析 • 基質と生成物のバランスを一次式で表現 • 基準モード、極値パスウェイ • 階層型スケールフリーネットワーク • クラスター係数が大きなスケールフリーネットワーク • 再帰的構成法 [参考文献：江口至洋著：細胞のシステム生物学、共立出版、2008. 田口精一編：生命システム工学、化学同人、2012]

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